伊曲康唑治疗着色芽生菌病后出现暂时性增生性皮疹一例

陈文杰 暴芳芳 卢宪梅 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

1 临床资料

例1，男，67岁，农民。因“鼻部增生性斑块4个月”来我院就诊。患者4个月前鼻部因外伤出现红斑，逐渐扩大形成斑块。既往有高血压病史2年。体格检查：系统查体无明显异常。皮肤科查体：鼻部可见 5～6 cm大斑块，边界清，基底淡红色，表面可见黄色鳞屑和黑色痂皮(图1a)。皮肤组织病理示：(鼻部)表皮角化过度，棘层不规则增厚。真皮上皮样细胞肉芽肿伴多核巨细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、浆细胞浸润，呈感染性肉芽肿改变，HE染色(图2a、2b)、PAS染色(图2c)可见真菌孢子，抗酸染色未见抗酸菌。真菌镜检：镜下可见棕色硬壳小体(图2d)。真菌培养：沙氏葡萄糖琼脂培养基(sabouraud dextrose agar，SDA)培养 14 d，菌落直径达2 cm，黑色，表面覆有灰黑色短而密集的菌丝(图2e)。真菌培养镜检：分生孢子为单细胞性，表面光滑，孢子排列成向顶性的多分生孢子链，链短而分枝多，符合卡氏枝孢瓶霉的形态学特征(图2f)。ITS测序菌种鉴定：卡氏枝孢瓶霉(图2g)。诊断：着色芽生菌病。治疗：(1)口服伊曲康唑胶囊0.2 g，日2次；(2)热毛巾覆盖于皮损部位，每天30 min。患者在治疗后的第1、3、4个月复诊，拍照记录皮损变化，治疗1个月后，患者皮损面积减小，鳞屑与痂皮脱落，可见新生米粒大、淡红色、聚集的增生样皮疹，表面光滑(图1b)，继续原治疗方案，第3个月可见增生样皮疹萎缩(图1c)。经4个月治疗后，患者皮损基本痊愈，仅有轻微的瘢痕和色素残留(图1d)。后经电话随访，患者未再复发。

图2 2a、2b：(鼻部)表皮角化过度，棘层不规则增厚。真皮上皮样细胞肉芽肿伴多核巨细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞、浆细胞浸润，胶原纤维瘢痕样增生，可见真菌孢子(HE，2a：×100；2b：×400)；2c：可见真菌孢子(PAS,×400)；2d：真菌镜检可见棕色硬壳小体；2e：真菌培养示沙氏葡萄糖琼脂培养基(SDA)培养14 d，菌落直径达2 cm，黑色，表面有灰黑色短而密集的菌丝；2f：真菌培养镜检示分生孢子为单细胞性，表面光滑，孢子排列成向顶性的多分生孢子链，链短而分枝多，符合卡氏枝孢瓶霉的形态学特征；2g：ITS测序菌种鉴定示卡氏枝孢瓶霉

2 讨论

着色芽生菌病最早在1920年，由Pedroso和Gomes在巴西发现，是一种暗色真菌引起的皮肤或皮下组织的慢性局灶性感染，而在我国，最早由尤家骏教授在1952年报道[1]。该病在热带和亚热带发病率最高。致病菌可分为以下几个种属：①着色霉菌属：裴氏着色霉、Fonsecaeamonophora、FonsecaeaNubica和FonsecaeaPugnacius；②枝孢霉属：卡氏枝孢瓶霉、C.samoensis、疣状瓶霉；③其他：播水喙枝孢等[2]。在中国北方，着色芽生菌病的病原菌以卡氏枝孢霉为主，而在中国南方，Fonsecaeamonophora是主要的致病菌[3]。暗色真菌通常以菌丝、孢子存在于植物、土壤中，因此，该病的易感人群常为农民或林业劳动者，多由外伤引起，男性更常见[4，5]。皮损常见于暴露部位，尤以足、小腿和手、前臂多见[6]，患者在外伤后，致病菌进入皮肤或皮下组织，通过直接蔓延或浅表淋巴管向周围扩散[7]。

该病潜伏期长，呈慢性病程。起初为红斑样皮损，并进展为粉红色光滑丘疹。此时，瘙痒是主要的临床表现。在这个早期阶段，病人大多不寻求医疗帮助，因此这个阶段很少被临床医生观察到[2]。随着时间发展，皮损逐渐扩大，形成暗红色结节或斑块，表面呈疣状或菜花状，覆盖污褐色屑痂，痂上散在针帽大黑褐色小点。痂下常有(或无)脓液溢出[7]，有演变为鳞癌的可能性[4]。Carrion在1950年把皮损分为结节型、肿物型、疣状增生型、瘢痕型和斑块型[8]。

着色芽生菌病可根据组织病理、直接镜检和真菌培养进行诊断，硬壳小体的出现对该病的诊断具有特异性[9]。着色芽生菌病典型的病理特点为慢性肉芽肿性炎症和假上皮瘤样增生，在脓肿及多形核巨细胞中可见不同形态的棕褐色硬壳小体[10]。该病常需要与暗色丝孢霉病相鉴别，鉴别要点为暗色丝孢霉病直接镜检可检出暗色菌丝[11]。其他主要与疣状皮肤结核、孢子丝菌病、皮肤鳞癌进行鉴别。

着色芽生菌病的治疗方法：(1)抗真菌药物治疗(伊曲康唑、特比萘芬、碘化钾等)；(2)外科手术治疗；(3)物理治疗(如：光动力、点阵激光、液氮冷冻、局部热疗等)[10，12]。着色芽生菌病治疗难度大，容易复发，并且治疗周期长，患者不易配合，治疗能否成功往往取决于病原体种类、病灶位置和范围、合并症、病程长短以及抗真菌药物的选择。

我们诊治的患者，经过1个月的伊曲康唑治疗后，原皮损部位面积减小，鳞屑与痂皮脱落，但可见新生米粒大、淡红色、聚集的增生性皮疹，表面光滑，不改变治疗方案，经过4个月的持续治疗，患者基本痊愈，证明伊曲康唑对于此类患者是有效的。在以往的文献中，尤其是卡氏枝孢瓶霉导致的着色芽生菌病病例，未发现有类似报道。为寻找导致增生性皮疹出现的原因，查阅伊曲康唑的药物作用机制，伊曲康唑通过抑制真菌细胞膜的必需成分-麦角固醇的合成来抑制真菌生长。麦角固醇的合成受损，将导致真菌细胞膜的通透性发生改变。因此对于本例患者出现的情况，猜测为经过伊曲康唑治疗后，皮损部位的真菌细胞膜功能受损，细胞内的一些成分泄漏到膜外，甚至发生裂解，大量异种蛋白被机体识别，加重了局部的炎症反应。由于数据有限，此类情况的出现是个例还是未被关注的普遍现象，尚需要有更多的证据支持。若有患者在使用伊曲康唑治疗着色芽生菌病短期内出现与本例患者类似的疑似加重的情况，可能会有擅自停药的风险，值得临床医生注意。临床医生应提前与患者沟通，告知患者若出现此类情况应及时复诊，避免擅自停药。