进展性纤维化间质性肺疾病的诊治进展

舒适 代华平

间质性肺疾病(ILD)是由许多已知或未知原因引起的以肺泡单位炎症和(或)纤维化为基本病变特征，进而引起肺结构紊乱和肺功能丧失的一组弥漫性肺部疾病的总称，包含200多种不同疾病。目前国际上统一分为4大类，即已知原因所致ILD、特发性间质性肺炎(IIP)、肉芽肿性ILD及罕见ILD[1]。随着对ILD和肺纤维化研究的进展，医学界对ILD的认识也从病因和疾病类型扩展到疾病行为或自然病程，随之出现一些描述ILD纤维化进展的名词或述语，如进展性纤维化ILD(PF-ILD)或进展性肺纤维化(PPF)。本文结合相关文献和临床实践，从PF-ILD或PPF的定义、病因及危险因素、流行病学、临床特征及管理和预后等方面进行阐述，以期促进对PPF的认识，提升诊疗水平。

一、PF-ILD和PPF定义

一组以肺间质明显纤维化伴炎症为病变特征的异质性疾病构成纤维化ILD(f-ILD)谱，包括特发性肺纤维化(IPF)、纤维化非特异性间质性肺炎(fNSIP)、慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病(CTD)相关ILD(CTD-ILD)等。其中IPF是最常见的慢性、进行性纤维化ILD。许多ILD都可表现肺纤维化，并呈现纤维化进展，使其不仅在病理生理特点与IPF相似，而且在疾病的不可逆进展、肺功能恶化和死亡风险等方面均与IPF的临床行为相似[2-6]。抗纤维化的药物治疗也基于纤维化机制和临床试验结果拓展到IPF之外的其他PF-ILD，结果显示抗纤维化治疗同样可减缓这些患者的肺功能恶化[7-11]。因此，早期识别肺纤维化进展，予以早期干预对于延缓纤维化进展、改善预后具有重要作用。

PF-ILD缺乏统一的定义，理论上指以IPF为代表的一组慢性、进行性纤维化ILD。肺纤维化是基础，临床通常指高分辨率CT(HRCT)呈现纤维化改变，即表现为网格、蜂窝、牵拉支气管扩张，范围>10%的肺容积。然而，关于纤维化进展的定义没有统一，不同临床试验使用的标准不一(表1)，关于ILD纤维化进展的命名也不完全一致，尚包括不能分类的PF-ILD。2022年5月美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科学会(ALAT)联合发布了新的成人IPF和PPF临床实践指南，提出PPF这一临床术语，用于替代PF-ILD，描述除IPF以外的纤维化进行性加重的ILD[7]。此外，PPF与常用而熟悉的IPF近似，容易为大家接受。该定义还指出PPF是指除IPF以外的ILD患者影像学有肺纤维化表现，在过去1年满足以下至少两项标准，且除外其他原因导致的疾病进展，即可诊断为PPF：(1)呼吸症状加重。(2)肺功能提示疾病进展，符合以下任意1项或以上：①1年内用力肺活量(FVC)占预计值百分比绝对下降≥5%；②1年内一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值百分比(血红蛋白校正后)绝对下降≥10%。(3)影像学提示疾病进展，符合以下任意1项或以上：①牵拉性支气管扩张和细支气管扩张程度增加；②新发磨玻璃影伴牵拉支气管扩张；③新出现网格影；④网状异常程度加重或增粗；⑤新发的蜂窝影或蜂窝影增加；⑥肺叶体积缩小。

表1 PF-ILD相关临床试验中患者纳入标准有关疾病严重程度和进展的指标与定义

值得注意的是，上述诊断标准中肺功能进展所采用的是绝对下降，其计算方法为“初始测量值-最终测量值”。同时必须强调PPF并非是一个具体疾病诊断，而是一系列f-ILD的进展状态和行为。PPF与PF-ILD是表述相同概念的两个不同术语，都是为了进一步认识除IPF外，其他诸多表现与IPF相似的进展性纤维化的ILD。尽管这些不同ILD发病早期的启动因素或发病机制不同，但具有与IPF共同的纤维化进展机制，因此针对共同作用机制的抗纤维化治疗同样可在IPF之外的这些ILD中发挥其相应作用[3]。实际上，IPF是经典的PPF或PF-ILD，仅因IPF有其独立的定义、诊断标准和治疗指南。

二、PPF病因及危险因素

PPF的定义并未限定具体原因，几乎各种类型的ILD都可表现为PPF。

不同类型ILD的病因、发病机制不同，尤其是早期触发机制不同，即纤维化启动具有疾病特异性。如IPF是不明原因致肺泡上皮细胞损伤后的异常修复结果；纤维化过敏性肺炎(fHP)与长期低剂量暴露于环境中抗原引起的持续Ⅲ型、Ⅳ型免疫炎症反应相关；CTD-ILD纤维化进展与自身免疫抗体介导的炎症反应缓慢进展相关；结节病与不明原因所致免疫反应形成肉芽肿相关。目前认为不同原因所致的ILD在早期可能存在不同的触发因素和发生机制，但这些疾病均可导致肺纤维化通路激活，肺组织局部促纤维化/抑纤维化环境失衡，成纤维细胞增生并向肌成纤维细胞转化，不断产生胶原沉积，进而破坏肺结构[3，12]。此外，纤维化进展具有共同的危险因素，如高龄、遗传易感性、肺纤维化程度、外周血单核粒细胞端粒长度、家族史、环境、吸烟、病毒感染等[13]。高龄是各种亚型ILD预后不良的独立危险因素，高龄与肺纤维化相关的原因可能包括自由基损伤、细胞老化、端粒缩短、线粒体功能障碍等。对家族性间质性肺炎注册队列研究发现，在未受累的一级亲属中，5年观察期内最终1/4明确诊断为ILD[14]。MUC5B基因启动子区域的单核苷酸多态性位点(SNP)rs35705950不仅与IPF相关，而且与多种类型ILD的肺纤维化表型相关，包括类风湿关节炎相关ILD(RA-ILD)、fHP、系统性硬化症相关ILD(SSc-ILD)、特发性炎症性肌病相关ILD(IIM-ILD)、纤维化型结节病。此外，端粒相关基因突变、外周血端粒长度缩短与多种ILD预后差相关，包括fHP、SSc-ILD等。

三、PPF流行病学

PPF的流行病学目前尚不明确，本文所述基于过去对PF-ILD及各类型ILD中具有肺纤维化进展表型的研究数据。纤维化型ILD中表现为纤维化进展表型的比例为14.5%～68.3%，大多数研究为20%～40%[15-21]。这一比例差异较大的原因与不同研究ILD亚型组成不同、不同中心诊断差异、所采用的PPF定义不同等因素有关。引起PPF的ILD常见的包括CTD-ILD、CHP、iNSIP、未分类的ILD(uILD)，少见的包括结节病、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、石棉肺、间质性肺炎伴自身免疫特征(IPAF)、暴露因素相关的ILD，与ILD各亚型组成比例基本一致。不同类型ILD中表现为进展性纤维化表型的比例不同，其中CHP中PPF最高，接近60.0%，RA-ILD为28.9%，SSc-ILD约为27.0%[22]。诊断为PPF的中位年龄为60岁，男女比例无显著差异，有些研究提示女性比例略高，这与其中CTD-ILD比例高相关，因CTD更常见于女性。

四、PPF临床特征

不同类型的纤维化性ILD具有共同的呼吸系统症状和体征，缺乏特异性，常造成诊断延迟。PPF的临床主要表现为活动后呼吸困难、干咳，胸部体格检查可闻及Velcro啰音，可见杵状指。此外，PPF的临床症状和体征也与ILD类型相关，如RA-ILD常伴有近端指间关节疼痛、肿胀畸形；SSc-ILD可伴有面具脸、指端皮肤溃疡等；IIM-ILD可伴有典型皮疹、肌肉酸痛、技工手等。需要注意的是，自身免疫性疾病相关症状、体征不作为判断肺纤维化是否进展的标准。

辅助检查中胸部HRCT和肺功能异常(FVC或DLCO减低)是判断肺纤维化是否进展的重要指标。其他指标如6分钟步行距离(6MWD)、心脏超声评估肺动脉压力、动脉血气氧分压等也可用于评估肺纤维化是否进展，但这些指标存在较大的变异度、缺乏一致性。

肺功能方面，f-ILD通常表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，少数类型如CPFE可合并阻塞性通气功能障碍。FVC是IPF患者临床随访最常用的肺功能指标，与IPF预后和死亡相关。INBUILD等临床试验也选择FVC作为疗效评估的主要终点指标。初诊为f-ILD时FVC水平较低是肺纤维化进展的危险因素。因此，FVC初始数值及随访期的变化对于PPF患者的识别和诊断较为重要。DLCO(血红蛋白校正后)下降是多种f-ILD死亡的强预测因子。但是需要注意，DLCO在不同医院之间的一致性较差，采用DLCO绝对变化判断纤维化是否进展时需谨慎，最好有其他症状或影像学证据提示肺纤维化进展。

影像学方面，HRCT是诊断肺纤维化、判断疾病是否进展较敏感和特异的检查方法。典型的肺纤维化HRCT特征包括蜂窝、网格和牵拉性支气管扩张。判断肺纤维化是否进展，需要对比初始和随访HRCT，含有纤维化特征的肺容积占上、中、下肺野的比例，比例升高表明纤维化进展。在IPF中，疾病进展通常表现为影像学普通型间质性肺炎(UIP)特征增多，即蜂窝影、牵拉性支气管扩张和细支气管扩张增多。与IPF不同的是，PPF影像学特点与其潜在的ILD亚型相关，其影像学表现广泛，可表现为UIP型、非特异性间质性肺炎(NSIP)型等，不限于蜂窝、网格、牵拉性支气管扩张，可合并有磨玻璃影、网格影等。在原有纤维化病变基础上，非IPF的f-ILD患者新出现磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张、新出现网格影及原有纤维化病变增加均提示肺纤维化进展。

五、PPF管理和预后

肺纤维化为不可逆病理改变，导致肺结构异常和功能障碍，甚至呼吸衰竭和死亡，抗纤维化药物仅可延缓疾病进展。因此，对于PPF患者管理主要包括以下方面：

1.早期识别PPF。对于偶然发现的肺间质异常(ILA)、有肺纤维化家族史、吸烟、职业环境暴露、CTD等f-ILD危险因素的患者及病情稳定的ILD患者，应当定期随访，评估其是否存在纤维化进展[6]。

2.去除导致纤维化发生或加重的危险因素。病因已知的ILD，如过敏性肺炎、石棉肺、药物相关性等，应当避免进一步的环境或药物暴露。戒烟、预防感染，避免诱发急性加重。

3.抗炎或免疫调节治疗。及早采用合适、规范的抗炎或免疫调节治疗，有助于防止炎性病变进展为纤维化。糖皮质激素可单独用于iNSIP、机化性肺炎(OP)的治疗，改善肺功能，提高存活率。糖皮质激素联合免疫调节药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯用于CTD-ILD治疗。利妥昔单抗、托珠单抗也有报道用于部分ILD治疗，目前尚缺乏大型、随机对照研究结果。

4.抗纤维化治疗。尼达尼布治疗进展性纤维化ILD的疗效和安全性研究(INBUILD试验)显示，尼达尼布同样可减慢呈纤维化进展表现患者的肺功能下降速度，不论其基础疾病是慢性过敏性肺炎、fNSIP还是CTD相关纤维化ILD及不能分类的IIP等，也不论其病理类型是UIP还是非UIP，均提示抗纤维化药物可扩展到IPF之外的PF-ILD。系列临床研究证实抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布在IPF以外的PPF患者中也能延缓肺功能下降速度[8-12,23]。由此也通过纳入和排除标准产生PF-ILD的定义雏形[11]，有关何时启动抗纤维化药物治疗、不同类型ILD中抗纤维化药物作用等问题尚需进一步研究。

对于预后方面，目前尚缺乏PPF的死亡率和中位生存时间确切数据。与IPF相似，INBUILD研究定义的PF-ILD患者诊断后3年死亡率约为25.0%～58.8%，中位存活时间为3～5年[5,24-25]。影像学UIP型(CHP-UIP、RA-UIP)预后相对较差，CTD-ILD、IPAF进展性纤维化表型患者的预后优于其他类型ILD。与死亡相关的危险因素包括年龄≥50岁、诊断后前24个月FVC下降≥10%、ILD类型、肺动脉高压。此外，ILD急性加重(AE-ILD)可能会加速肺纤维化进展。在IPF的病程中，急性加重事件可能加快肺纤维化进展，结局差，死亡率高，中位存活时间仅2.2个月。急性加重同样会加快f-ILD患者肺纤维化进展[26]。

六、总结与展望

新定义的PPF是对IPF以外的慢性进行性纤维化性ILD的统称，与IPF病程相似。多种类型ILD均可表现为PPF，最多见者为CHP、CTD-ILD、iNSIP、uILD,其中CHP患者表现为PPF的比例最高。高龄、家族史、遗传易感性、外周血单核细胞端粒缩短均为纤维化进展的危险因素。与IPF相似，PPF预后差，高危人群规律随访有助于早期识别PPF，及时去除危险因素、规范合适的抗炎治疗和抗纤维化治疗有助于延缓纤维化进展。

目前尚缺乏对PPF自然病程、病理生理、纤维化发生和加重影响因素的认识。PPF抗炎和免疫调节治疗、与抗纤维化治疗切换时机、联合应用是否获益等诸多问题悬而未决。ILD亚型繁多，增加了研究难度。因此,将来需要研究的方向如下：建立大规模的f-ILD专病队列,并进行规律随访，揭示与肺纤维化进展或预后相关的危险因素；开展人工智能在PPF潜在ILD分型和疾病进展的定量评价研究，利用多组学技术寻找肺纤维化进展相关的生物标志物,促进诊断水平提升;开展临床试验，评估早期抗纤维化或抗炎、抗纤维化联合治疗的效果,指导治疗决策。