冠状动脉侧支循环对冠状动脉慢性闭塞病变伴心力衰竭患者介入治疗后左心功能的影响

沈迎 全进伟 杨晨蝶 穆拉迪力·艾合麦提 丁风华 陆林 张瑞岩 沈卫峰王晓群

冠状动脉慢性完全闭塞（c h r o n i c t o t a l occlusion，CTO）病变是指正向心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级且闭塞时间≥3个月，在接受冠状动脉造影的冠心病患者中占15%～20%。近年来，随着手术经验积累、操作技术进步和相关介入器械的发展，CTO病变行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的成功率显著增高［1-3］。随机对照临床试验证实，在最佳药物治疗的基础上，成功的CTO-PCI能进一步缓解心肌缺血和心绞痛症状，改善左心功能、生活质量和临床预后［4-6］。

CTO病变远端心肌的血液供应几乎均来自于冠状动脉侧支循环，后者为同一或不同冠状动脉血管之间相互吻合的微小血管（直径40～200 μm）。既往研究表明，良好的侧支循环具有减轻和防止急性冠状动脉阻塞、前向血流阻断时心肌缺血/坏死的重要作用［7-8］。然而，侧支形成与慢性缺血性心脏病CTO-PCI后心功能改善是否相关，尚未明确。本研究连续入组116例CTO病变伴左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心力衰竭患者，分别于基线及成功CTO-PCI术后12个月行超声心动图检查，以评价冠状动脉侧支形成状态对左心室收缩功能和重构的改善作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入上海交通大学医学院附属瑞金医院2015年1月至2020年9月接受CTO-PCI的CTO病变伴LVEF降低的心力衰竭患者。入选标准：（ 1）经冠状动脉造影证实至少1支主要血管存在CTO病变；（2）术前经胸超声心动图（双平面法）测定LVEF≤40%。排除标准：（1）既往接受过冠状动脉旁路移植术；（2）先天性冠状动脉畸形；（3）急性心肌梗死；（4）严重的肝肾功能衰竭；（5）贫血、免疫系统疾病、感染性疾病以及恶性肿瘤患者；（6）其他导致LVEF减低的疾病，如扩张型心肌病、心脏瓣膜病、先天性心脏病及急性心肌炎等。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准。所有患者签署知情同意书。

1.2 临床资料收集

记录患者的性别、年龄、冠心病易患因素（吸烟史、糖尿病、高血压病和高脂血症）、心房颤动史及入院时血压。入院次日清晨空腹抽取静脉血，使用Mindray BC-5800自动检测仪和UnicelDxc 800 Beckman Coulter全自动生化分析仪，检测血糖、肝肾功能、血脂全套等指标。

1.3 冠状动脉造影和介入治疗

经桡动脉或股动脉路径，选择6 F或7 F指引导管，并使用现有技术行CTO-PCI，通常包括对侧造影、导丝升级、血管内超声引导、正向夹层再进入（antegrade dissection reentry，ADR）、控制性正向和逆向内膜下寻径（controlled antegrade and retrograd esubintimal tracking，CART）和反向CART等技术。导丝、球囊和药物洗脱支架类型的选择由操作者决定。介入治疗成功定义为残余狭窄＜30%和血流恢复至TIMI血流分级Ⅲ级。

1.4 侧支形成状态的判定

侧支形成状态的判定是在CTO-PCI术前。由2位心血管介入医师对冠状动脉造影图像进行独立分析，出现分歧时则由第三位专家最终判定。如患者存在1支以上主要CTO病变时，选择具有最佳侧支形成的血管进行分析。根据Rentrop分级系统进行侧支形成状态评定：0级，无任何侧支形成；1级，仅远段血管的分支被侧支充盈；2级，部分心外膜下血管段被侧支充盈；3级，整个心外膜下血管段被侧支充盈［7］。Rentrop 0级和1级视为侧支形成不良，2级和3级视为侧支形成良好。如患者存在多支CTO病变，以侧支循环条件最好的Rentrop分级为准。

1.5 左 心室功能及结构测定

入院时及CTO-PCI成功后12个月时，使用Philip EPIQ CVx超声诊断仪行经胸超声心动图检查，探头为S5-1，容积帧频＞20帧/秒，频率1.0～5.0 MHz。测量左心室舒张末期内径（end-diastolic diameter，EDD）、收缩末期内径（end-systolic diameter，ESD）、室间隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）以及左心室后壁厚度（posterior wall thickness，PWT）。采用双平面Sim pson法测定左心室舒张末期容积（enddiastolic volume，EDV）、收缩末期容积（endsystolic volume，ESV），并计算LVEF、EDV指数（EDVI）及ESV指数（ESVI）。

1.6 研究终点

主要终点为成功CTO-PCI后12个月时左心功能是否恢复。左心功能恢复定义为随访时LVEF＞40%，且绝对值增加（ΔLVEF）≥10%；不符合此标准则定义为未恢复。

1.7 统计学分析

所有资料采用R 4.0.3（RProject for Statistical Computing，Vienna，Austria）进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］表示，计数资料用频数（%）表示。正态分布数据组间比较采用t检验，非正态分布数据组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用卡方检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析测定侧支形成状态对CTO-PCI患者LVEF恢复的影响。检验水准为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

本研究共纳入116 例患者，其中侧支形成不良组56 例（4 8.3%），侧支形成良好组6 0 例（51.7%）。侧支形成良好组收缩压、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein c h o l e s t e r o l，L D L-C）水平均高于侧支形成不良组，差异均有统计学意义（均P＜0.0 5），但两组的性别、年龄、身体质量指数、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（h i g hdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）和N末端B型脑钠肽前体（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP），慢性疾病史，肾功能等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。侧支形成良好组血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitors，ARNI）（35.0%比14.3%，P=0.018）和钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂（35.0%比8.9%，P=0.002）使用率均高于侧支形成不良组，差异均有统计学意义。两组CTO病变血管分布比较，差异有统计学意义（P＜0.001）：右冠状动脉（right coronary artery，RCA）CTO病变在侧支形成良好组所占比例显著高于侧支形成不良组（42.7%比23.5%），而左前降支（lef t anterior descending，LAD）及左回旋支（lef t circumflex，LCX）CTO病变所占比例低于侧支形成不良组（表1）。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 左心功能及结构变化

成功CTO-PCI 12个月后，所有患者的平均LVEF较基线显著增高［（42.09±9.87）%比（32.43±4.79）%，P＜0.001］，而EDVI［（182.60±49.47）ml/m2比（196.10±49.39）ml/m2，P＜0.001］和ESVI［（105.13±44.02）ml/m2比（127.68±38.58）ml/m2，P＜0.001］均较基线显著下降，差异均有统计学意义。

由表3可以看出，二级最小绝对差为0，二级最大绝对差为0.666667，代入关联系数公式可得如下公式：εi(k)=(0+0.5×0.666667)/(Δi(k)+0.5×0.666667)=0.3333335/(Δi(k)+0.3333335)。把各点的绝对差值代入公式，便可得到X0对Xi各指标的关联系数，见表4。

与侧支形成不良组相比，侧支形成良好组LVEF恢复程度更高［ΔLVEF：（11.75±8.24）%比（7.41%±12.10）%，P=0.003，图1 A］，而两组EDVI和ESVI的下降比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。进一步亚组分析发现，在非糖尿病患者中，侧支形成良好组较侧支形成不良组LVEF恢复更好［ΔLVEF：（13.42±8.57）%比（9.49±12.61）%，P=0.021，图1 B］；而在糖尿病患者中，侧支形成良好组较侧支形成不良组则无显著恢复［ΔLVEF：（9.25±7.18）%比（3.95±10.59）%，P=0.110，图1 C］。

表2 两组患者左心室结构和射血分数的变化（±s）

表2 两组患者左心室结构和射血分数的变化（±s）

注：EDVI，舒张末期容积指数；ESVI，收缩末期容积指数；EDD，舒张末期内径；ESD，收缩末期内径；IVST，室间隔厚度；PWT，左心室后壁厚度；LVEF，左心室射血分数。

项目 侧支形成不良组（56 例）侧支形成良好组（60 例） P 值EDVI（ml/m2）基线测值（术前） 109.62±26.05 111.31±28.63 0.742随访测值 102.81±25.56 103.06±29.74 0.962随访测值－基线测值 –6.81±26.93 –8.25±23.10 0.543 ESVI（ml /m2）基线测值（术前） 70.31±19.83 73.24±21.68 0.450随访测值 60.12±24.62 58.29±24.44 0.688随访测值－基线测值 –10.19±26.12 –14.95±21.84 0.144 EDD（mm）基线测值（术前） 61.04± 6.26 62.27± 7.21 0.330随访测值 59.18± 6.69 59.87± 7.59 0.606随访测值－基线测值 –1.86± 6.93 –2.40± 5.84 0.475 ESD（mm）基线测值（术前） 49.89± 6.56 51.93± 7.19 0.114随访测值 46.36± 8.81 46.37± 8.91 0.995随访测值－基线测值 –3.54± 9.29 –5.57± 7.66 0.048 IVST（mm）基线测值（术前） 9.12± 1.19 9.45± 1.74 0.246随访测值 9.45± 1.08 9.75± 1.22 0.159随访测值－基线测值 0.32± 1.22 0.30± 1.48 0.893 PWT（mm）基线测值（术前） 8.66± 0.96 8.48± 1.36 0.421随访测值 8.62± 1.02 8.38± 1.11 0.225随访测值－基线测值 –0.04± 1.22 –0.10± 1.31 0.681 LVEF（%）基线测值（术前） 33.46± 4.34 31.47± 5.02 0.024随访测值 40.88±10.86 43.22± 8.78 0.203随访测值－基线测值 7.41±12.10 11.75± 8.24 0.003

图1 左心室射血分数降低的心力衰竭患者侧支形成对CTO-PCI 12 个月后左心室功能的影响 A.总体人群；B.非糖尿病人群；C.糖尿病人群

2.3 侧支形成状态对LVEF恢复的影响

Logistic回归分析显示，在校正年龄和性别后，侧支形成良好是CTO-PCI患者LVEF恢复的保护因素（OR2.500，95%CI1.079～5.994，P=0.035），但在校正更多的混杂因素（心房颤动、高血压病、肾功能、多支血管病变、药物使用情况）后，侧 支形成状态不再与CTO-PCI后患者LVEF恢复相关。

亚组分析显示，非糖尿病患者校正了多种混杂因素后（模型1～3），侧支形成良好均是CTOPCI后患者LVEF恢复的独立保护因素（表3）。全变量校正模型（模型3）显示，侧支形成良好的非糖尿病患者CTO-PCI后LVEF恢复的概率是侧支形成不良患者的3.989倍（95%CI1.071～16.523，P=0.044），差异有统计学意义；而在糖尿病患者中，侧支形成状态与CTO-PCI后LVEF恢复无相关性。

表3 多因素Logistic 回归分析侧支形成状态对左心室射血分数恢复的影响

3 讨论

本研究显示， CTO-PCI有利于缺血性LVEF降低的心力衰竭患者左心室收缩功能的恢复和左心室逆重构。CTO-PCI后左心功能恢复与侧支形成状态密切相关，即侧支形成良好的患者CTO-PCI后左心功能更易恢复，且这一现象在非糖尿病患者中更为明显。

既往多个临床研究证实，CTO-PCI可显著增加左心室局部和整体收缩功能，缓解患者心绞痛症状，改善生命质量及临床预后［4，8-10］。然而，闭塞远端的侧支形成状态与左心室功能恢复储备能力的相关性仍有争议。一项纳入43例急性心肌梗死的研究发现，良好的侧支形成有利于左心室局部室壁运动的恢复［8］。而在另一项研究中，侧支循环状态与正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）评估存活心肌分布并不匹配［10］。Werner等［11］通过多普勒和压力导丝分别测定CTO病变远端的血流速度及压力，并计算侧支血流指数及侧支循环阻力，发现侧支循环状态与左心室室壁运动的恢复无相关性。需要注意的是，在这些研究中，许多患者的基础左心室功能正常，因而其进一步改善相对有限。显然，LVEF降低的心力衰竭患者心功能恢复对提高生命质量及临床预后至关重要。本研究证实，CTO-PCI有利于心力衰竭患者左心室逆重构和LVEF恢复，提示CTO-PCI能使心力衰竭患者有较大的临床获益。进一步研究显示，与侧支形成不良的患者相比，良好的侧支形成更有利于LVEF恢复，提示良好的冠状动脉侧支循环对改善缺血心肌的血流灌注、保护健存的心肌具有积极的意义。

本研究存在某些局限性。首先，本研究为单中心、回顾性研究，纳入标准为成功CTO-PCI的心力衰竭患者并于术后12个月行超声心动图随访，故样本量较小，且一定程度上存在选择偏倚。其次，该研究队列冠状动脉侧支形成是否良好的两组基线资料及用药情况有一定程度的不匹配。最后，侧支形成状态的评估仅基于冠状动脉造影的Rentrop分级，而血流多普勒或压力导丝等测定侧支血流指数将更精确反映侧支循环状态。

总之，对LV E F降低的心力衰竭患者，成功的CTO-PCI可明显改善左心室收缩功能，促进左心室逆重构。良好的侧支形成有利于CTO-PCI后心功能恢复，这一现象在非糖尿病患者中更为明显。因此，心力衰竭患者在行PCI术前仔细地评估侧支形成状态和临床情况（例如糖尿病），有利于更好地制定个体化治疗方案和评价预后。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突