母亲慢性粒细胞白血病对新生儿的影响

丁晶 肖一涵 薛玉娟 付洁 刘捷 秦炯 曾超美

北京大学人民医院儿科（北京 100044）

妊娠合并白血病是临床上相对罕见的情况，据报道妊娠期间白血病的患病率不到万分之一。在妊娠期所有类型的白血病中，慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia,CML）大约占10%左右[1]。母患CML疾病本身及妊娠期药物治疗对新生儿预后是否存在影响目前并不完全清楚。本文对既往患CML 孕妇及其所分娩的新生儿和同期年龄相匹配的健康孕妇所分娩新生儿相关临床资料进行回顾性分析以了解母亲患CML对新生儿的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2022年1月在北京大学人民医院产科住院的患CML 孕妇及其分娩的新生儿为研究对象。选取同期产科住院的年龄与CML孕妇（成功分娩新生儿者）相匹配的健康孕妇所分娩的新生儿作为对照组。CML诊断参照WHO（2008/2016）造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准[2-3]。所有CML孕妇均经北京大学人民医院血液病研究所确诊。

1.2 方法

通过医院临床大数据应用平台回顾性收集孕妇及其新生儿临床资料。孕妇资料包括年龄，CML 初始诊断时间和医院、治疗方案、病程，发现妊娠时间，是否选择性终止妊娠，妊娠期药物暴露情况，分娩方式及预后。新生儿临床资料包括性别、出生胎龄、出生体重、出生身长、有无先天畸形、有无围生期缺氧（包括宫内窘迫与生后窒息）、是否需要转入新生儿科治疗。转入新生儿科治疗的母患CML新生儿临床资料包括生后首次血常规及生化结果、疾病情况和住院天数。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共有41例患CML孕妇，平均年龄（30.5±4.2）岁。其中妊娠前诊断CML 26 例，病程中位时间为5（0.25～19）年；妊娠期间诊断CML 15 例，发现患CML中位时间为妊娠第15（1.7～37.4）周。41例患CML 孕妇均处于慢性期。41 例CML 孕妇在妊娠期间接受过药物治疗者23例，未接受药物治疗者18例。23例妊娠期接受过药物治疗的CML孕妇中12例为妊娠早期暴露于伊马替尼（非计划妊娠），发现妊娠后即停药，1例于妊娠早期接受干扰素治疗，其余10例为妊娠中晚期接受干扰素、伊马替尼、羟基脲和白细胞单采术等治疗。

41 例CML 孕妇中5 例选择性人工流产，1 例自然流产，其余35 例选择继续妊娠。35 例继续妊娠孕妇共分娩36 例新生儿（1 例分娩双胞胎），其中自然分娩17例，剖宫产15例，产钳助产3例。36例新生儿中男19例、女17例，平均出生胎龄为（38.2±1.7）周，平均出生体重为（2 987±514）g，平均出生身长为（49±2）cm。36例母患CML新生儿均存活，存活率达100%。配对母体健康新生儿36例。

2.2 母亲患CML对新生儿的影响

与母体健新生儿相比母患CML新生儿早产、低出生体重儿发生率和需转诊至新生儿科治疗率更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两者之间先天畸形、小于胎龄儿及围生期缺氧发生率差异无统计学意义。见表1。

表1 母患CML与母体健新生儿临床比较[n (%)]

2.3 CML母亲妊娠期药物暴露对新生儿的影响

与母亲妊娠期未接受药物治疗（未暴露组）新生儿相比，母亲妊娠期曾接受药物治疗（暴露组）新生儿出生时平均胎龄、平均体重、平均身长以及先天畸形、早产、小于胎龄儿、低出生体重儿、围生期缺氧的发生率均无统计学差异。见表2。

表2 药物暴露组与未暴露组新生儿出生时情况

2.4 母患CML新生儿短期预后

母患CML 36 例新生儿中，25 例生后健康，11例因疾病转入新生儿科住院治疗（早产4 例，新生儿窒息3 例，胎粪吸入性肺炎、羊水吸入综合征、先天性肠闭锁、房间隔缺损各1 例）。11 例新生儿平均住院时长为（9.6±4.5）天。其生后首次血常规白细胞计数平均值为（14.97±4.71）×109/L（8.99×109/L～24.52×109/L），中性粒细胞比例平均值为（63.8±16.4）%；血红蛋白平均值为（166.6±16.4）g/L（149.8～196 g/L）；血小板计数平均值为（213±65）×109/L（82×109/L～313×109/L），仅1例存在血小板减少。

生化检测显示丙氨酸氨基转移酶有1例为74U/L，其余10 例平均值为（8.3±5.1）U/L；天冬氨酸氨基转移酶有2 例增高为106 U/L 和209 U/L，其余9 例平均值为（40.9±11.2）U/L；白蛋白平均值为（33.2±3.9）U/L，胆固醇为（1.7±0.7）mmol/L，三酰甘油为（0.39±0.24）mmol/L，尿素氮为（3.9±1.5）mmol/L，肌酐为（58.5±13.2）mmol/L，血糖为（4.3±1.7）mmol/L，均在正常范围。

3 讨论

无论是患CML 期间妊娠还是妊娠期间发现患CML在临床上都是一种罕见的情况，据报道其发生率大概在百万分之一[4]。在西方国家，CML 的初始诊断年龄在60～65 岁，而在亚洲国家，诊断年龄要比西方国家年轻10～15 岁，估计大概30%～50%的CML患者在生育年龄[5-6]。随着我国CML患者存活率的提高，妊娠合并CML 的发生率也呈增高趋势。因此，母患CML及其治疗对胎儿或新生儿是否存在影响以及有何影响成为临床医师关注的焦点。

为了减少母患CML 对胎儿的影响，目前对于妊娠前诊断CML 者建议在达到稳定的深度分子学反应18～24 个月，然后停止药物治疗3 个月后再妊娠，妊娠期间继续停用药物，在分娩后再使用[7]。然而对于非计划妊娠或妊娠时才初始诊断CML 情况则比较复杂，需要权衡母亲抗白血病效果与胎儿致畸性风险之间的平衡。在伊马替尼出现前，CML 的治疗方案通常包括羟基脲、干扰素α和白细胞分离术[8]。羟基脲作为一种细胞毒剂，已被证明可导致胎儿生长受限、宫内死亡以及颅面和脊柱缺陷，并且与胎盘老化和子痫前期有关，因此不建议在妊娠期使用[9-10]。而干扰素α 因其具有较高的分子量，无法穿过胎盘并且不会抑制DNA合成，FDA已批准在妊娠期间将其列为C 类，目前在孕中期和孕晚期建议使用干扰素α[11]。对于聚乙二醇干扰素因为可导致体内聚乙二醇的聚集，存在胎儿致畸风险，故推荐使用非聚乙二醇干扰素[12]。有个案报道CML 孕妇在首选保护胎儿的情况下，白细胞增多期间可以进行白细胞分离术治疗，并且在妊娠早中晚三个时期都可进行白细胞分离术[13]。

在FDA 批准伊马替尼后，大多数CML 患者会选择这种靶向的酪氨酸激酶抑制剂，其已成为CML的标准疗法。伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂除了抑制BCR-ABL 1 蛋白外，还减少干细胞因子（c-kit）、血小板衍生生长因子受体、arg、c-fms和src，尤其是达沙替尼在动物实验研究中显示其与胚胎植入、胎儿成熟和性腺发育有关[14-15]。妊娠早期服用伊马替尼后可导致胎儿出现明显的先天性异常，包括脐外突、脐膨出、肺发育不全、重复肾、肾发育不全、骨骼畸形（颅缝早闭、肩部畸形和脊柱侧弯）和自然流产[7,16]。因此，对于正在接受伊马替尼治疗发现妊娠的孕妇，建议考虑停止妊娠或停止药物治疗，待到白细胞超过100×109/L时应用干扰素治疗，同时应密切监测胎儿生长[17]。

针对CML 疾病本身及其治疗对新生儿是否存在影响这一问题，本研究发现与母体健新生儿相比，母患CML 新生儿其早产和低出生体重儿的发生率显著增高。母患CML 新生儿中早产发生率为22.2%，而母体健新生儿早产发生率仅为5.5%。究其原因考虑可能与CML 合并妊娠可以导致白细胞淤滞，胎盘机能不全或老化有关。另外，母患CML新生儿需要转诊至新生儿科治疗率亦较母体健新生儿高，这一现象除了与母患CML新生儿早产发生率高外，也提示母患CML 新生儿疾病发生率可能较母体健新生儿增加。但是，母患CML与母体健新生儿之间先天畸形和围生期缺氧的发生率并无显著差异。在母患CML 新生儿中有2 例先天畸形，分别为先天性心脏病（房间隔缺损，轻度肺动脉高压）和先天性小肠闭锁，而母体健新生儿未发现畸形。针对上述2 例患先天畸形新生儿分析发现，患有先天性心脏病者母亲在孕29+6周时发现患CML，孕期口服阿司匹林，而患先天性小肠闭锁者母亲为孕前5 年诊断CML，孕期未用药。因此其先天畸形的发生与CML疾病本身或药物使用是否存在的因果关系并不明确。

本研究将35例CML孕产妇所分娩的36例新生儿根据药物暴露情况分为暴露组和非暴露组。其中21例新生儿于胎儿期曾有药物暴露，在这21例中有12 例早期暴露于伊马替尼，发现妊娠即停药。与非暴露组相比，暴露组新生儿出生时平均胎龄、体质量、身长以及先天畸形、早产、小于胎龄儿、低出生体重儿、围生期缺氧的发生率均无统计学差异。但是，这一分析结果目前并不能证实妊娠期药物暴露是安全的，两组之间无显著性差异可能与样本量相对较小，或者暴露组中超过50%仅是短期暴露，发现妊娠即停药有关。因此，该结论还有待于今后进一步研究验证。

妊娠合并CML的常用治疗方式包括伊马替尼、羟基脲、α-干扰素、白细胞分离术[18]。其中α-干扰素是大分子，不能通过胎盘，而伊马替尼和羟基脲均可通过胎盘。羟基脲可以导致中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、肝功能损害等，伊马替尼则可导致骨髓抑制、白细胞减少、脏器损害。为了解母患CML对新生儿骨髓造血以及各脏器功能的影响，本研究分析11 例转入儿科的母患CML 新生儿生后首次血常规及生化结果。仅1 例新生儿出现血小板减少，该例新生儿母亲于妊娠1+5周查血常规发现白细胞及血小板总数升高，就诊于血液病研究所，确诊为CML，孕期给予干扰素及阿司匹林治疗。因干扰素不能通过胎盘，故考虑其血小板减少可能与胎儿期阿司匹林暴露有关。生化检测显示1 例新生儿丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶同时增高，1 例仅天冬氨酸氨基转移酶增高。丙氨酸氨基转移酶与天冬氨酸氨基转移酶同时增高新生儿母亲为孕前3 个月确诊CML，孕期给予伊马替尼、干扰素、白细胞采集术治疗。仅天冬氨酸氨基转移酶增高新生儿母亲为孕前2年确诊CML，孕39天查尿娠妊反应阳性停药，孕5 个月再次予伊马替尼及羟基脲治疗。故考虑上述2 例新生儿转氨酶升高可能与其胎儿期药物暴露有关。11 例母患CML 新生儿尿素氮和肌酐均在正常范围，提示母患CML 及药物治疗对新生儿肾脏功能影响不大。上述11例母患CML 新生儿白蛋白、胆固醇、三酰甘油及血糖均在正常范围，表明CML 疾病本身及胎儿期CML 治疗药物暴露对新生儿蛋白质、脂肪及糖代谢并无明显影响。

综上所述，母患CML 新生儿早产、低出生体重儿发生率及需要转诊至新生儿科治疗率增高。CML母亲妊娠期暴露于药物并未增加新生儿先天畸形、早产、小于胎龄儿、低出生体重儿及围生期缺氧的发生率。母患CML及药物治疗可造成个别新生儿肝功能及造血功能轻度损害，但对其肾脏功能、蛋白质代谢、糖代谢及脂代谢无显著影响。总之，如母亲选择合适的治疗方案，绝大部分母患CML的新生儿预后良好。当然，因妊娠合并CML 为临床上罕见情况，本研究中收集到的样本量相对较少，部分结论还有待于后续研究以进一步验证。