全身型幼年特发性关节炎合并肺部病变15 例临床分析

邱灵芝 张雅媛 马乐 樊志丹 黄娜 俞海国

南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科（江苏南京 210008）

全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）是一种儿童期慢性炎症性疾病，占JIA 总数的10%～15%，发病高峰年龄为1～5 岁，以关节炎、高热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、浆膜炎及其他关节外症状为特征[1]。10%～ 15%的sJIA 合并危及生命的并发症巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome,MAS）。胸膜炎和心包炎是sJIA 公认的特征，但其他肺部病变（lung disease,LD）如肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）、间质性肺病（interstitial lung disease,ILD）、肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis,PAP）或内源性类脂性肺炎（endogenous lipoid pneumonia,ELP）等，2000年前罕见报道。近年来发现越来越多的sJIA 患有严重、危及生命的LD。本文回顾总结sJIA-LD 患儿的临床特征，以提高临床医师对本病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用回顾性分析，对象为2012年11月—2021年8 月南京医科大学附属儿童医院风湿免疫科收治的sJIA患儿175例，合并肺部病变15例。sJIA的诊断参照2001年国际风湿病联盟分类标准[2]。LD诊断：经胸部HRCT证实存在条索影、斑片影、实变影、网格影、结节影等改变。纳入标准：符合sJIA及LD的诊断标准。排除标准：①肺结核、支气管扩张、肺部感染、肺部肿瘤等其他呼吸系统疾病；②药物、吸入有机物、环境暴露等其他已知原因导致的肺间质病变。

本研究通过医院医学伦理委员会批准（No.201506029-1）。

1.2 方法

通过医院电子病例系统收集15例sJIA-LD患儿性别、发病年龄、临床表现、sJIA起病至诊断LD病程、家族史、首诊科室、心脏彩超、骨髓细胞形态学、肺泡灌洗液病理、胸片、胸部HRCT表现、治疗及预后情况。

2 结果

2.1 一般资料

15 例sJIA-LD 中男性7 例、女性8 例，发病年龄2岁～13岁9个月，平均发病年龄7岁。1例患儿父亲有强直性脊柱炎，余均无关节炎家族史。首诊科室为风湿免疫科6例，感染科4例，呼吸科3例，急诊科2 例。4 例在诊断sJIA 后发生sJIA-LD（间隔时间为1～ 34个月），其余11例sJIA-LD和sJIA同时诊断。

2.2 临床表现

15 例sJIA-LD 患儿中发热15 例，关节肿痛12例，咳嗽12 例，皮疹11 例，淋巴结肿大9 例，浆膜炎8 例（5 例有胸腔积液，1 例有心包积液，2 例胸腔积液及心包积液同时具备），肝脾肿大8 例，气促7例，胸痛胸闷2 例，腹痛1 例。以大关节受累多见，关节炎发生率前3 位分别为膝关节（75%）、腕关节（67%）以及踝关节（50%）。7例合并MAS，1例为疑诊，其中男性5 例、女性2 例，5 例MAS 与sJIA-LD同时诊断，2 例分别在MAS 发生后9 个月、16 个月诊断sJIA-LD，从起病到出现MAS的中位时间为30天，5例骨髓细胞形态学及1例肺泡灌洗液发现巨噬细胞。

2.3 辅助检查

4 例患儿进行全外显子基因测序，结果未见异常。15 例均行心脏彩超检查，9 例正常，3 例有少量心包积液，2 例瓣膜轻度关闭不全，1 例双房径线增大。14例行胸片检查，结果异常5例，其中片絮状密度增高影4例，索条影1例。15例行胸部HRCT均有异常表现，其中条索影/斑片影15 例（100%），实变影3 例（20%），网格影2 例（13.3%），结节影1 例，钙化影1例，肺不张1例，未见毛玻璃影（图1）。影像学结果符合机化性肺炎（organizing pneumonia,OP）9 例，非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia,NSIP）5 例，寻常型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia,UIP）1例。15例患儿入院后均已排除结核杆菌、EB病毒、巨细胞病毒、腺病毒、真菌感染，肿瘤，原发性免疫缺陷病及其他结缔组织病。行纤维支气管镜的2 例患儿肺泡灌洗液病原学结果均为阴性。15 例sJIA-LD 患儿呼吸道症状及肺部体征不明显，经积极抗感染治疗临床无好转，给予糖皮质激素甚至激素冲击和或联合慢作用抗风湿药后临床症状恢复，胸部HRCT改善，综合患儿对临床治疗反应，考虑原发病所致的肺部损害。其中2例合并流感病毒感染，2 例合并支原体感染，1 例合并呼吸道合胞病毒感染，考虑是在原肺部病变基础上合并感染。1 例肺部病变为弥漫性，所有肺叶均受累。10 例病变部位累及肺2 叶以上，15 例sJIA-LD 病变部位累及右肺上叶者3例，右肺中叶3例，右肺下叶10例，左肺上叶4例，左肺下叶13例，左肺下叶受累最常见达86.7%。

图1 sJIA-LD 患儿胸部HRCT 学表现

2.4 病理结果

15 例均行骨髓细胞形态学检查，10 例未见异常，5例可见吞噬组织细胞。2例行纤维支气管镜，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）可见少量上皮细胞及炎症细胞，其中1 例可见巨噬细胞（图2）。

图2 sJIA-LD 支气管肺泡灌洗液病理表现（HE×200）

2.5 治疗与预后

7例MAS中6例予甲基泼尼松龙冲击治疗，20～30 mg·kg-1·d-1，3 天为1 个疗程；疑诊1 例给予足量甲基泼尼松龙2 mg·kg-1·d-1。15 例患儿中自动出院2 例，余13 例治疗过程中均应用非甾体类抗炎药（萘普生，10～15 mg·kg-1·d-1，分2次）及糖皮质激素，12例联合使用慢作用抗风湿药。在诊断sJIALD 时糖皮质激素剂量9 例为足量甲基泼尼松龙，4例为冲击剂量。8例在诊断sJIA-LD时应用慢作用抗风湿药，其中环孢素3例（3～5 mg·kg-1·d-1），甲氨蝶呤4例（10～15 mg·m-2，每周1次），环磷酰胺1例（500～750 mg·m-2·次-1，每月1次）。用环孢素3例中2例随访6个月噬血控制调整为甲氨蝶呤，1例随访6 个月失访。治疗期间联合使用托珠单抗8 例，7例诊断sJIA-LD 同时启动托珠单抗治疗，1 例诊断sJIA-LD后6个月给予托珠单抗，其中1例因严重过敏反应停用。经过治疗，12 例患儿病情改善，胸部HRCT 好转，1 例sJIA-LD 发生后3 个月因肺部病变进展死亡。4 例分别在激素减停6、9、11、12 个月后sJIA复发。

3 讨论

sJIA 是儿童期常见的风湿性疾病，北美和欧洲的发病率为（0.4～0.9）/100 000[3]，主要特征为全身炎症反应及破坏性关节炎，全身症状随时间推移逐渐消退，疾病长期预后取决于关节炎进展[4-5]。与其他类型相比，sJIA 发病率高、预后差、死亡风险高，死亡率几乎是其他类型的两倍，并发症MAS和严重感染是死亡的主要原因。

sJIA-LD早期临床症状轻微，与胸部CT、肺活检肺组织炎症严重程度并不一致，有文献报道早期患者肺活检已经出现中度纤维化伴小叶重塑。本组病例初诊sJIA-LD时，与文献报道一致，多数患儿仅有轻微呼吸系统症状，比如咳嗽、运动后呼吸急促，极易被临床医师忽略，而胸片的阳性检出率偏低，本研究胸片异常率为35.7%，多为非特异性改变，且仅6例首诊于风湿免疫科，9例（60%）首诊于其他科室。15例sJIA-LD均依靠HRCT确诊，11例诊断sJIA同时发现sJIA-LD，故建议对sJIA患儿常规进行胸部HRCT检查，对于发现早期病变有重要意义。胸膜炎和心包炎是sJIA常见的病变，本组胸膜炎7例，心包炎3例，发生率分别为46.7%和20%。其他sJIA-LD，如PAH、ILD、PAP或ELP，文献报道患病率高达6.8%[6]，本组sJIA-LD发病率为8.5%，且均为ILD病例，未发现PAH，后续仍有待进一步随访。本组肺部病变累及部位以左肺下叶最常见（13/15），比例高达86.7%。影像学结果符合OP的比例较高，发生率为60%。

MAS是sJIA的严重并发症，发病率约10%，病死率约8%～17%，是一种危及生命的过度炎症反应，伴有发热、全血细胞减少、凝血功能障碍、肝脏和中枢神经系统功能障碍以及系统性细胞因子风暴[7]。30%～40%的MAS 以亚临床或轻症形式出现，从sJIA起病到出现MAS的中位时间为4个月，本组患儿起病到并发MAS中位时间为30天，远早于文献报道时间。Kimurat等[8]报道的25例sJIA-LD患者，15例（60%）诊断LD同时合并MAS，5例组织学证实存在MAS，其中2例骨髓活检、1例肺活检、1例心肌活检出现噬血细胞，1例肺泡灌洗液中出现含铁巨噬细胞。本组7例合并MAS，发病率46.7%，高于文献报道，5 例骨髓细胞病理可见吞噬组织细胞，5 例诊断sJIA-LD同时合并MAS，其余2例分别在MAS发生后9 个月、16 个月出现sJIA-LD。早发型sJIA（发病年龄＜1.5岁）MAS发生风险比迟发型sJIA高10倍（32%∶3%），提示早发型sJIA炎症反应更重[9]。

文献报道与未合并LD 患儿相比，sJIA 合并LD更容易出现MAS。而sJIA 合并MAS 患者，也较未合并MAS 患者更易出现肺间质病变。目前sJIA 中MAS和LD的发病机制是否存在某种共同联系尚不明确，研究显示sJIA中炎性细胞因子或MAS中的炎症细胞风暴，发挥关键作用的干扰素-γ（IFN-γ）和白细胞介素-18（IL-18），激活肺部驻留免疫细胞如巨噬细胞，释放趋化因子CXCL 9、CXCL 10，启动Th 1 细胞向肺间质聚集，促进了持续和自我维持的炎症反应，导致sJIA患者肺部出现PAP样特征改变[6]。研究发现，小鼠体内T 淋巴细胞过度表达IFN-γ和其他Th1细胞因子同样可致PAP样疾病发生，环境和遗传因素在该过程中的作用并不清楚[10]。Schulert等[6]的sJIA-ILD肺组织转录组基因分析显示，HLA-D、IFN-γ和T细胞激活基因表达上调，这种激活信号可能先于并驱动sJIA-ILD 的肺病理改变。文献报道sJIA-LD患者的BAL液组成以巨噬细胞为主，但富含脂质的巨噬细胞明显低于PAP，且sJIA-LD患者BAL中的IL-18水平明显高于PAP患者，提示sJIA 中肺部病变有新的发病机制参与。本组1例患儿肺泡灌洗液中同样可见巨噬细胞，与文献报道相似。具体发病机制仍有待扩大样本量后进一步的研究证实。

生物制剂在sJIA-LD 中的作用是一个有待解决的关键问题。特别是目前对于多数sJIA 患者，尤其是病情严重者，许多儿科风湿病学家转向生物制剂作为一线治疗。目前研究尚不能明确IL-1 和IL-6 拮抗剂是能降低sJIA-LD 的发病率，还是可能的致病因素。有研究指出sJIA-LD 可能与IL-1、IL-6 抑制剂有关，68%的患者在出现肺部病变时使用生物制剂治疗，尤其是IL-1 拮抗剂[8]。也有报道欧洲42 例接受了IL-1 受体拮抗剂的sJIA 患者仅1 例在难治性MAS 死亡过程中出现肺部表现[11]。2019 年Schulert 等[6]报道18 例sJIA-LD 患儿继续使用IL-1 和IL-6 受体拮抗剂治疗，至少3 例肺部病变明显改善。文献报道sJIALD 中38%患者对托珠单抗治疗出现过敏反应[12]。考虑抗IL-6拮抗剂可能与肺部病变发生存在某种关联，但本组仅1例出现严重过敏反应，远低于文献报道。本组8例接受托珠单抗治疗的sJIA-LD患儿肺部病变均出现于启动生物制剂治疗前，因此不支持生物制剂是sJIA-LD致病因素的说法。

队列研究显示，sJIA-LD危险因素包括：发病年龄小于2岁、复发性MAS、托珠治疗反应不良、血清IL-18水平显著升高[6]。本组sJIA-LD平均发病年龄为7岁，最小发病年龄为2岁，可能与种族差异有关。高血清水平的IL-18可以区分患者MAS的风险，该细胞因子被确认为MAS的潜在治疗靶点，本课题组拟进一步完善IL-18水平与sJIA-LD及MAS相关性及发病机制的研究。全身炎症反应（肝脾、淋巴结肿大及MAS）严重程度与sJIA-LD 发病有关，本组12例（80%）患儿肺部受累发生于血沉升高高峰期，与文献报道92%患者发现肺部受累时存在全身疾病活动一致。回顾2012年至2021我科诊治的175例sJIA患儿，死亡1例为sJIA-LD，因此临床医师需加强对sJIA-LD 重视。sJIA-LD 病死率高达37%～68%，通常在发现肺部受累后1 年内发生[13]。本组1 例死亡病例发生于肺部受累后3 个月，死亡原因为继发严重感染。英国队列研究显示sJIA-LD 中位随访时间为1.7年，5年生存率为42%，LD组存活率显著降低（病死率为每年159/1000）[12]。本组1 例死亡，远低于文献报道，考虑可能与本课题组sJIA患儿均常规进行胸部HRCT筛查有助于早期诊断sJIA-LD,且均为迟发型sJIA有关。

综上所述，sJIA-LD是sJIA重要并发症之一，严重影响sJIA 患儿的生存及预后。目前sJIA-LD 仍未被充分认识，其发生可能与疾病活动、感染或生物制剂暴露有关。胸部HRCT是诊断sJIA-LD的主要依据，临床医师需提高对sJIA-LD 的认识，对sJIA 患儿应完善肺部病变的影像学筛查，进而进行及时有效的治疗，以改善预后。