芪石肾舒胶囊治疗早期（Ⅲ期）糖尿病肾病的效果研究

赵明雪，孙 敏，陈定国，梁颖兰，李小军，张 琼

（西南医科大学附属中医医院，四川 泸州 646000）

近年来随着我国居民生活习惯和饮食结构的改变，糖尿病（diabetic）的发病率逐年升高，糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）患者的数量也随之增多。DN 是糖尿病常见且最主要的微血管并发症之一[1]。与其他肾脏病相比，DN 发展至终末期肾病的时间更短，此病患者接受透析治疗的时间也更早，给全球医疗带来了较大的负担[2]。目前DN 的治疗方案包括适量运动、优化饮食结构、严格控制血糖、血压、纠正脂代谢紊乱及早期应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等药物[3]。但上述治疗方案仍无法阻止DN 向终末期肾病进展，且部分患者不能耐受药物不良反应，导致其对治疗的依从性差，严重影响药物的疗效。因此，进一步研究DN 的发病机制并开发新的治疗药物，对防治本病具有重要的意义。芪石肾舒胶囊为西南医科大学附属中医医院院内制剂，由黄芪、生地黄、益母草、水蛭、石苇、芡实、蜈蚣、苦参、紫苏叶等多种中药配伍而成，具有益气养阴、清热解毒、舒络固肾之功效[4]。前期的临床研究证实，芪石肾舒胶囊在治疗蛋白尿方面有较好的疗效[5-6]。DN 患者的主要临床表现即出现蛋白尿及进行性肾功能减退。基于此，本文将20 例DN 患者纳入研究，探讨用芪石肾舒胶囊治疗早期（Ⅲ期）DN 的效果。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选取2020 年8 月至 2021 年7 月西南医科大学附属中医医院收治的40 例DN 患者作为试验对象。随机将其为分为对照组和试验组，每组各有患者20例。两组患者的基线资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组患者基线资料的比较

1.2 诊断标准

早期（Ⅲ期）DN 的诊断标准：参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[7]及《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[8]，若患者存在以下表现，可诊断其患有早期（Ⅲ期）DN ：病情明确诊断为2 型糖尿病；排除影响尿蛋白排泄的因素如感染、24 h 内运动、发热、未控制的高血压、心力衰竭、月经等，在3 ～6 个月内随机检查3 次尿微量白蛋白/ 肌酐比值（UACR），其中若有2 次UACR ＞30mg/g，即可诊断为尿白蛋白排泄增加，UACR 在30 ～300mg/g 之间可诊断为早期（Ⅲ期）DN。

1.3 纳入及排除标准

研究对象的纳入标准是：1）病情符合2 型糖尿病及DN 的诊断标准。2）DN 分期为早期（Ⅲ期）。3） 年龄为18 ～70 岁，性别不限。4）血压≤140mmHg/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。5）自愿参加本研究，并签署了知情同意书。研究对象的排除标准是：1）合并有危及生命的严重疾病，如糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖状态、脓毒血症、恶性肿瘤、急性心脑血管疾病等。2）对本研究中所用的药物或中药成分过敏，或不能耐受相关不良反应。3）处于妊娠期或哺乳期。4）不能配合完成本研究。5）患有其他可能导致尿蛋白排泄增加的疾病，如狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、紫癜性肾炎、肾病综合征等。6）因使用药物（如利尿剂）导致尿蛋白排泄增加。

1.4 终止标准

受试者若存在以下情况，可终止研究：出现严重的不良反应、突发其他严重疾病危及生命或造成偏移、在治疗过程中因个人原因拒绝继续治疗。最终的疗效分析不得纳入终止试验病例。

1.5 方法

对两组患者均进行西医常规治疗，包括指导其适量运动，优化其饮食结构，合理控制其血糖、血脂，并采用ACEI 或ARB 控制其血压。在此基础上，加用芪石肾舒胶囊对试验组患者进行治疗。芪石肾舒胶囊（备案号：川药备制Z2020061000）的用法是：口服，每次服1.6g，每天服3 次。两组患者均持续治疗3 个月。两组患者的总随访周期为3 个月，随访频率为每个月1 次，每次随访时根据患者的具体情况合理调整降压、降糖及调脂方案，并记录其是否出现药物不良反应。

1.6 观察指标

比较两组患者治疗前后的血糖、血脂、肾功能指标及血清白蛋白的水平。血糖指标包括空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（GHb），血脂指标包括总胆固醇（TC）和甘油三脂（TG），肾功能指标包括肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）和UACR。比较两组患者治疗期间发生不良反应的情况。

1.7 疗效判定标准

比较两组患者的临床疗效。用显效、有效、无效评估其疗效。显效：治疗后患者的UACR下降≥40%。 有效：治疗后患者的UACR 下降10%～39%。无效：治疗后患者的UACR 下降＜10%。总有效率=（显效例数+ 有效例数）/ 总例数×100%。

1.8 统计学方法

用SPSS 17.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用% 表示，用χ²检验；符合正态分布的计量资料用±s表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，采用非参数检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血糖水平的比较

治疗前，两组患者FBG、GHb 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者FBG、GHb 的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组患者FBG、GHb 的水平均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后血糖水平的比较（mmol/L，± s）

表2 两组患者治疗前后血糖水平的比较（mmol/L，± s）

注：* 与本组治疗前相比，P ＜0.001；＃与对照组治疗后相比，P ＜0.001 ；＆与对照组治疗后相比，P=0.025。

组别 血糖指标 治疗前 治疗后 治疗前后差异试验组（n=20）FBG8.23±1.59 7.03±1.17*＃ 1.20±0.65 GHb7.87±1.84 6.53±0.96*＆1.34±1.13对照组（n=20）FBG7.66±1.44 7.31±1.07* 0.35±0.50 GHb7.73±1.38 7.04±1.12* 0.69±0.45

2.2 两组患者治疗前后血脂水平的比较

治疗前，两组患者血清TC、TG 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清TC、TG 的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组患者血清TC、TG 的水平均低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组患者治疗前后血脂水平的比较（mmol/L，± s）

表3 两组患者治疗前后血脂水平的比较（mmol/L，± s）

注：*与本组治疗前相比，P ＜0.001；＃与对照组治疗后相比，P ＜0.001。

组别 指标 治疗前 治疗后 治疗前后差异试验组（n=20）血清TC 4.76±1.10 3.56±0.73*＃ 1.19±0.91血清TG 2.73±1.17 1.33±0.70*＃ 1.40±0.77对照组（n=20）血清TC 4.59±1.23 4.12±1.07*0.47±0.55血清TG 2.32±1.45 1.71±0.79*0.61±0.73

2.3 两组患者治疗前后肾功能指标的比较

治疗前，两组患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后，试验组患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后，对照组患者BUN 及血清Scr的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者BUN 及血清Scr 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组患者治疗前后肾功能指标的比较（± s）

表4 两组患者治疗前后肾功能指标的比较（± s）

注：*与本组治疗前相比，P=0.837；＆与本组治疗前相比，P=0.237；＃与本组治疗前相比，P=0.059；△与本组治疗前相比，P=0.134；× 与对照组治疗后相比，P=0.452；¨与对照组治疗后相比，P=0.934。

组别 指标 治疗前 治疗后 治疗前后差异试验组（n=20）BUN（mmol/l）6.51±1.416.56±1.35*¨-0.05±0.37血清Scr（μmol/l） 63.05±13.3565.30±10.80＃×-2.25±5.28对照组（n=20）BUN（mmol/l）6.70±1.886.60±1.67＆0.10±0.38血清Scr（μmol/l） 66.30±14.8368.30±13.96△-2.00±6.06

2.4 两组患者治疗前后血清白蛋白水平的比较

治疗前，两组患者血清白蛋白的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后，试验组患者血清白蛋白的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后，对照组患者血清白蛋白的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清白蛋白的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表5。

表5 两组患者治疗前后血清白蛋白水平的比较（g/L，± s）

表5 两组患者治疗前后血清白蛋白水平的比较（g/L，± s）

注：* 与本组治疗前相比，P=0.791 ；＃与本组治疗前相比，P=0.719；＆与对照组治疗后相比，P=0.671。

组别 血清白蛋白治疗前 治疗后 治疗前后差异试验组（n=20）39.05±3.02 39.25±3.08*＆ -0.20±1.85对照组（n=20）39.75±3.21 39.69±3.42＃ 0.11±1.37

2.5 两组患者治疗前后UACR 的比较

治疗前，两组患者的UACR 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的UACR 均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组患者的UACR 低于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。

表6 两组患者治疗前后UACR 的比较（ mg/g，± s）

表6 两组患者治疗前后UACR 的比较（ mg/g，± s）

注：*与本组治疗前相比，P ＜0.01；＃与对照组治疗后相比，P=0.046。

组别UACR治疗前 治疗后 治疗前后差异试验组（n=20） 118.10±46.16 66.50±33.97*＃ 49.60±33.21对照组（n=20） 133.50±45.76 103.10±41.52*30.40±25.00

2.6 两组患者临床疗效的比较

试验组患者治疗的总有效率为80.00%，对照组患者治疗的总有效率为65.00%，组间相比差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表7。

表7 两组患者临床疗效的比较

2.7 治疗期间两组患者发生不良反应情况的比较

治疗期间，两组患者均未出现恶心、呕吐、水肿等不良反应，对其进行心电图检查和肝功能检查也未见异常。

3 讨论

DN 的发生与遗传、糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、免疫介导微炎症状态、细胞自噬等诸多因素有关[9]，但其具体的发病机制目前尚未明确。一般认为，高血糖是诱发肾脏微血管病变的主要原因。高血糖可触发氧化应激、炎症等多种信号通路，促进肾间质纤维化，引起晚期糖基化终末产物（AGEs）聚集，损伤肾小管，并进一步激活肾素- 血管紧张素（RASS）系统，导致肾小球高灌注、高滤过，引起肾脏细胞损伤、凋亡[10-12]。糖代谢紊乱往往伴随着脂代谢紊乱，而脂代谢紊乱也是引起DN 的重要因素。脂代谢紊乱可通过脂质积聚、脂质修饰、促发炎症反应、促进细胞凋亡等途径参与DN 的发生发展，而进行调脂治疗可减少蛋白尿、延缓肾功能下降的速度，保护肾脏[13]。上述各种因素相互作用可使肾小球系膜增厚，足细胞（肾小囊的脏层上皮细胞）受损，肾间质纤维化，导致肾小球的通透性增加，白蛋白的漏出量超出肾小管重吸收的能力，从而出现蛋白尿[14]。过量漏出的蛋白沉积于肾小球系膜区，可加重肾小球硬化，且具有肾小管毒性，进一步导致肾功能恶化，形成恶性循环，最终可进展至终末期肾病[15]。中医对于DN 有深远的认识。《黄帝内经·灵枢·五变》中说：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”指出消渴病是由于五脏虚弱导致。《黄帝内经·素问·六节藏象论》中说：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”《圣济总录》中说：“消肾，小便白浊如凝脂，形体羸瘦。”指出肾脏为人体封藏精微的器官。糖尿病可导致肾脏受损，固摄失宜，精微外泄则形成蛋白尿。黄淑芬教授从络病学说论治消渴肾病，认为本病的病位在肾络[16]。肾络为肾中络脉，既是运行气血津液的通路，又是邪气致病的场所。DN 的主要病机为肾络瘀阻，并可分为虚实两面。虚为正气亏虚，主要是消渴病人机体阴虚内热，日久阴损及阳，导致阴阳两虚，阳虚则运血无力，阴虚则血液枯涸凝滞，血行不畅，留而为瘀，瘀阻肾络，肾失封藏，精微外泄，则产生蛋白尿，而蛋白尿的出现又会进一步加重肾中精气的亏损，以致肾络瘀滞更甚；实为邪气充实，消渴日久则正气不足，加之感受风、湿、热等外邪，阻遏肾络，肾络瘀滞则封藏功能失调，精微不固而蛋白外泄。黄淑芬教授根据肾络瘀阻理论，并结合四川地区的湿热环境及糖尿病病人的体质，创立了芪石肾舒胶囊。本方以黄芪为君药，其味甘，性微温，归脾经、肾经，一可补气健脾升阳，使正气不虚，气血得运，精微运化而不外泄，二可固护卫气，卫气充足则外邪难犯人体。现代医学研究表明，黄芪可改善糖尿病患者机体的代谢功能，其主要成分黄芪皂苷可通过增加抗氧化因子如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等的表达，降低核因子κB（NF-κB）等炎症因子的水平，减轻肾脏损伤，延缓肾小球硬化，进而可显著减少蛋白尿[17-18]。本方以生地黄为臣药，其可养阴生津、清热凉血，正对消渴病阴虚燥热之根本，与黄芪合用可益气养阴。本方中苦参、石韦可清利湿热，芡实可补肾泻浊，益母草、水蛭可活血化瘀、减轻肾络瘀滞，紫苏可疏散风邪、调畅气机，并借其辛香引药入肾络。本方补泻兼施，可疏解肾络瘀结，使肾脏恢复封藏功能，精微得固，蛋白尿亦可减轻。

综上所述，在对早期（Ⅲ期）DN 患者进行西医常规治疗的基础上，加用芪石肾舒胶囊对其进行治疗能显著提高其疗效，降低其UACR，改善其血脂和血糖，且治疗的安全性较高，值得进一步推广运用。但本研究纳入的病例数较少，且代表性较低，结果可能存在偏倚，需进一步通过多中心大样本的研究来佐证。