车前子降尿酸作用机制研究进展

邓雨 于思明 陈瑞艳

高尿酸血症（HUA）是多种因素导致体内血尿酸合成增多和（或）排泄不足，血液中尿酸水平高于溶解极限的代谢性疾病，也是痛风、代谢综合征、慢性肾损伤和心血管疾病等的潜在危险因素。据统计报道，我国大陆患有HUA 的人群约占17.4%，其中东北地区最高，占24.6%，整体呈年轻化趋势，影响患者生活质量，需要引起广泛重视。在临床HUA 多以无症状或痛风前期征兆出现，归属中医的“未病”“伏邪”或“尿酸浊”范畴，因多食肥甘厚腻、劳逸失度等引发，辩证有湿浊内蕴证和脾肾不足两种证型。治疗多从肝、脾、胃、肾等下手，治法以祛湿化浊、清利湿热，以及健脾益肾为主。中医药治疗HUA 有一定疗效，根据中医传承辅助平台数据挖掘，显示土茯苓、萆薢、薏苡仁、苍术、牛膝、车前子等中药使用频次较高。目前对于上述药物降尿酸机制研究虽有了开端，但尚未完全清晰。本文对其中车前子的化学成分和降尿酸作用研究作一综述。

车前子为车前科植物车前（Plantago asiatica L）或平车前（Plantago depressa Willd）的成熟干燥种子。性寒，味甘，归肾、肝、肺、小肠经。具有清热利尿通淋、渗湿止泻、明目、祛痰等功效。多用于治疗热淋涩痛、水肿胀满、暑湿泄泻、目赤肿痛、痰热咳嗽等病症。现代药理学研究车前子具有利尿、调血脂、抗氧化、降血糖、降尿酸、抗痛风和肾脏保护等功效。

一、车前子的化学成分

车前子的主要化学成分有苯乙醇苷类、环烯醚萜类、黄酮类、甾体和三萜类化合物、生物碱类和多糖类等。苯乙醇苷类主要由咖啡酸、苯乙醇苷元、糖基组成，化合物包含各种车前草苷、毛蕊花糖苷和大车前苷类等。环烯醚萜类包括普通环烯醚萜苷、4-去甲基环烯醚萜苷和其他结构，化合物有京尼平苷酸等多种。黄酮类包含黄酮、黄酮醇及二氢黄酮等，化合物有木犀草苷和异槲皮素等。甾体类化合物有β-谷甾醇、豆甾醇、胡萝卜苷，三萜类化合物有熊果酸、齐墩果酸。生物碱类包含吲哚类和胍类生物碱等。多糖类主要由阿拉伯糖、木糖、甘露糖、核糖、半乳糖醛酸、半乳糖和岩藻糖共7 种单糖组成。据现有文献报道，车前子多依赖毛蕊花糖苷发挥降尿酸作用，其他成分作用有待进一步研究。

二、车前子降尿酸作用机制研究

1.抑制黄嘌呤氧化酶活性

黄嘌呤氧化酶（XOD）在人体血尿酸的生物合成中扮演重要角色，参与催化嘌呤分解代谢的2个终端反应，使次黄嘌呤转化为黄嘌呤进而转化为血尿酸。车前子通过体内的化学成分（如毛蕊花糖苷和苯乙醇苷类等）抑制XOD 活性，增强机体抗氧化作用，使嘌呤分解代谢过程受阻，血尿酸水平明显降低。邹家栋等研究发现，车前草及车前子水和醇提取物均有降低尿酸作用，通过抑制XOD 使黄嘌呤和次黄嘌呤不能正常催化为血尿酸。李晶等研究车前不同部位对XOD 抑制率的比较，发现车前子、车前草以及车前废弃植株对XOD 活性抑制率分别是51.93%、49.78%和42.60%。皮璟渔等实验研究车前子中苯乙醇苷提取物作用，发现其对血尿酸以及XOD 活性有明显抑制作用。Zhao 等研究车前子治疗痛风性肾病的作用机制，发现别嘌醇和车前子高剂量组大鼠血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平和XOD 含量均有明显降低，表明车前子降尿酸的同时还具有肾脏保护作用。王娟等通过电化学生物传感法，研究车前子中具有抑制XOD 活性的化合物，筛选出抑制XOD 活性较强的7 个成分，木犀草素、毛蕊花糖苷和金圣草黄素的抑制率达半数以上。因此，证明车前子在抑制XOD 活性、发挥降尿酸作用方面有良好的开发前景，但目前研究较多的是毛蕊花糖苷成分，其他成分有待进一步完善。有研究通过电子转移信号阻断活性的方式，以评价车前子的主要活性成分是否具有抑制XOD 作用，证实毛蕊花糖苷是具有较强XOD 抑制作用的天然产物之一。上述实验研究均直接或间接地证实车前子可以通过抑制XOD 来降低血尿酸水平，用于临床治疗HUA 和痛风等疾病。

2.抑制尿酸转运蛋白表达

尿酸是极性分子，无法自由穿过细胞膜，需要依赖尿酸转运蛋白来完成排泄。尿酸盐阴离子转运蛋白1（URAT1）存在于近端小管上皮细胞顶膜上，与近端小管腔内氯离子或有机阴离子交换尿酸，通过从近端肾小管的上皮细胞重吸收尿酸来维持其水平。车前子可以抑制URAT1 的表达，阻断尿酸的重吸收，以此来促进尿酸排泄。有研究发现URAT1 和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（ Akt）是车前子治疗HUA 的两个重要靶点，不同剂量的车前子均可下调URAT1 的mRNA表达，而高剂量车前子可抑制PI3K/Akt 信号通路活性。有报道证明车前子通过PI3K/Akt 信号通路治疗痛风性肾病。杨海艳等研究发现，大车前苷通过抑制相关炎症通路、上调OTA1 和降低葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）水平等途径发挥降尿酸作用，对急性HUA 小鼠有保护作用。褚梦真等通过对祛湿类中药研究，发现车前子醇提取物和毛蕊花糖苷有降尿酸的双重作用，两者均可抑制XOD 活性和下调URAT1 蛋白的表达，而毛蕊花糖苷作为车前子的主要成分，还可下调GLUT9 蛋白表达。曾金祥等观察车前子醇提取物对小鼠血尿酸水平的影响及其作用机制，发现提取物组较模型组血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平、XOD、腺苷脱氨酶活性以及肾脏mURAT1 mRNA 表达均明显降低。车前子醇提取物可能通过抑制腺苷脱氨酶活性，阻止体内黄嘌呤和次黄嘌呤的过多合成，不仅减少血尿酸的生成增多，还可进一步提高机体的抗炎能力。孙红等通过探讨车前子、土茯苓和泽泻三味中药对HUA 模型大鼠降尿酸作用及其机制，证实车前子和土茯苓均能降低肾脏URAT1 表达，以达到降尿酸的目的。曾金祥等研究车前子中毛蕊花糖苷和异毛蕊花糖苷的降尿酸作用，发现两个提取物组小鼠血尿酸水平较模型组明显下降，但两者有明显差异。毛蕊花糖苷组小鼠血尿酸水平较其他组明显降低，可能通过抑制XOD 活性、调节相关尿酸转运蛋白等机制发挥降尿酸作用。另外，两者都能明显降低血清肌酐水平，可能通过抗氧化、清除活性氧自由基作用来保护肾脏，改善肾功能，促进尿酸排泄。

3.调节肠道菌群

机体约三分之一的尿酸由肾外途径——肠道代谢，对有肾脏损害或痛风等患者来说，肠道代谢途径至关重要，可以有效减轻肾脏负担，降低体内血尿酸水平。肠道菌群内相关细菌利用尿酸酶促进肌苷水解，降解嘌呤；或产生XOD 分解嘌呤核苷酸；还可通过离子偶联转运体等来降低血尿酸浓度，缓解HUA 症状。有研究表明，车前子多糖通过抑制炎症因子释放，改善大鼠肠道菌群失调，有效改善膜性肾病大鼠的肾脏损害。另外，车前子中毛蕊花糖苷通过干预HUA 大鼠代谢途径，抑制酶活性，调控抗炎、抗氧化等相关代谢产物，以及参与神经递质调控等途径降低尿酸。

4.利尿作用

车前子具有利尿通淋、渗湿止泻功效，可分清降浊使水湿从二便分消，能促进尿酸、尿素及氯化钠等的排泄。李潮等研究车前子对大鼠尿液和电解质排泄量的影响，生品和盐炙品两者均促大鼠的尿液排泄，但盐炙品对尿液电解质排泄效果更强，推测其可能和车前子苯乙醇苷类中毛蕊花糖苷有关。曾梦楠等研究比较葶苈子、车前子和薏苡仁三种中药利水作用，发现三者均明显增加大鼠尿量，且车前子作用较长效，通过影响钠氯转运及肾脏水通道蛋白表达发挥利水作用，且对肾脏无明显损害。

5.调节脂质代谢

有研究表明HUA、血脂异常和代谢综合征相互影响，导致代谢状态进一步恶化。饶媛等研究发现，血尿酸水平与甘油三酯、总胆固醇和LDL 呈正相关，与HDL 呈负相关，证实血脂是HUA 的危险因素之一，二者密切相关。有研究表明车前子通过增强HUA 大鼠内源性物质代谢、保肝护肝、调节脂质代谢等机制，缓解氧酸钾诱导的HUA，其中京尼平苷酸发挥重要作用，可能是车前子治疗HUA 的潜在机制。

6.肾脏保护

Yang 等研究发现，苯溴马隆和车前子组对比模型组，血尿酸、血清肌酐、甘油三酯和TNF-α水平均降低，证实车前子在降尿酸、抗炎、调脂和肾脏保护等方面有效。相关研究发现车前子提取物可能通过下调相关蛋白的表达，抑制炎症因子释放或减少肾组织细胞凋亡，对大鼠有一定的肾脏保护作用。

三、总结和展望

随着生活水平提高，HUA 患病率不断增多，呈年轻化、低龄化趋势，是我国经济发展和国民健康的重大隐患之一，影响国民的生活质量。普及HUA 和痛风等疾病危害，宣传健康饮食和生活习惯，注意监测血尿酸水平，将其控制在理想范围，是防治HUA 的关键环节。从降尿酸机制入手开发适应证广泛、不良反应更小的西药，以及对降尿酸作用的中药成分进行分析研究，开发出高效、价廉的中成药等，是当下的研究热点之一。车前子作为利水渗湿类中药，可能通过抑制XOD活性、下调相关尿酸转运蛋白、调节肠道菌群、利尿、调节脂质代谢和肾脏保护等多途径降低血尿酸水平，其参与降尿酸作用的成分和机制有待进一步深入探讨，以期研发出安全高效的降尿酸天然产物，为HUA 和痛风患者带来福音。