从肝脾论治方药治疗儿童抽动障碍有效性和安全性的系统评价

路 晨，李盼盼，廖欣婷，王宝盛，吴力群

1 资料与方法

1.1 检索策略 以主题词联合自由词为总的检索原则，计算机检索the Cochrane Library、PubMed、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库(WanFang Data)，检索时限为各数据库建库至2020年11月1日。中文检索词为抽动、一过性抽动、慢性抽动、抽动障碍、中药、中医治疗等；英文检索词为tic disorders，Tourette disorder，Tourette syndrome，Chinese medicine，Chinese herbal drugs。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)，中文或英文文献。

1.2.2 研究对象 ①患儿年龄<18岁，性别不限；②诊断依据符合TD诊断，符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第10次修订本(ICD-10)、《美国精神疾病诊断与统计手册》第4版修订本(DSM-Ⅳ-TR)和第5版(DSM-Ⅴ)，或《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-Ⅲ)或当时公认的诊断标准。

1.2.3 干预措施 试验组采用从肝脾论治TD的中成药、方剂，对照组采用氟哌啶醇、硫必利、公认有效的针对性治疗或安慰剂治疗。

1.2.4 结局指标 结局指标为有效率、6个月复发率、不良反应发生率、临床症状严重程度。采用耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)评定TD的临床症状严重程度。

1.2.5 质量评价标准 由两位研究者独立严格遵照 Cochrane 手册(5.3版)的评价标准，内容：①随机方法；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告偏倚；⑥其他偏倚。对所纳入的RCTs进行偏倚风险评价。

那一刻我想起了我妈，她骂了我那么多混帐混帐，你看，我这不挺好的么。都市没有星星，可依旧阳光耀眼，我仰着头，眼睛眯着就闭上了。灼热的温度刺痛了我的眼睑，像几万只火球在跳舞，那一刻，什么似水流年都被我抛在脑后，扒锅街的老榕树成了一道剪影，随着大卡车的鸣笛呼啦啦就消失了。

1.3 排除标准 ①TD为其他疾病的伴随疾病；②试验组含其他外治法或口服药物；③重复发表的文献；④研究数据缺失或无法获取数据、数据明显错误的文献。

1.4 资料提取 将检索所得文献导入EndNote X9.1中，进行文献合并整理，去除重复文献，两位独立的研究员按纳入与排除标准通过题目及摘要初步筛查文献，对不确定或者符合入组标准的文献进行全文阅读。对纳入文献进行资料提取，提取内容为：①第一作者、年份等文献基本信息；②病人年龄、病程等基线特征；③干预措施；④结局指标；⑤偏倚风险。将最终筛选结果交叉核对，存在差异时以讨论解决，或求助第3方协助讨论解决。

1.5 统计学处理 根据提取的资料，总结每项纳入研究的特征。如果纳入研究提供的数据不能进行Meta分析，则只进行描述性定性分析。如果能进行Meta分析，应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。定性资料用比值比(risk ratio，RR)、95%置信区间(confidence interval，CI)表示。定量资料采用均方差(mean difference，MD)表示。若合并研究间异质性较大(P<0.1，I2≥50% )，寻找异质性原因，并采用亚组分析，若未找到异质性原因，则采用随机效应模型进行Meta分析，若合并研究间异质性较大(P>0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型。潜在的发表偏倚用漏斗图表示。

2 结 果

2.1 文献检索结果 经各检索途径最终获得2 235篇相关文献；按纳入与排除标准筛选后，最终纳入RCTs 22项[7-28]，涉及病人1 886例。文献筛选详细流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征(见表1)

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入研究方法学质量评价 22篇文献[7-28]均涉及随机原则，14篇文献[7，9-12，14-16，19，22-25，28]描述随机方法，7篇文献[7，9，11-12，15，19，25]使用随机数字表，3篇文献[14，16，24]使用随机软件，3篇文献[22-23，28]按照就诊顺序分组；无研究报告随机方案的隐藏；1篇文献[16]提及盲法，未具体描述实施方案；3篇文献[14，16，19]提及脱落病例并描述了脱落的原因；所有研究报告的结局数据完整；纳入研究均不清楚是否有选择性报告偏倚；亦不清楚其他偏倚来源情况。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版进行偏倚风险评估，详见图2、图3。

图2 偏倚风险评估比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 22项RCTs[7-28]报道了总有效率，异质性检验：P<0.000 1，I2=62%，探究异质性来源，考虑干预措施不同对其影响较大，依干预措施不同进行亚组分析，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组总有效率优于对照组[RR=1.18，95%CI(1.10，1.27)，P<0.000 01]。亚组分析结果显示，单纯从肝脾论治中药总有效率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.08，1.28)，P=0.000 2]。从肝脾论治中药+西药总有效率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.12，1.36)，P<0.000 1]。详见图4。

图4 从肝脾论治中药治疗儿童TD总有效率的Meta分析森林图

2.4.2 YGTSS评分 6项RCTs[10，16-19，25]报道了YGTSS评分，异质性检验：P<0.000 1，I2=82%，依干预措施不同进行亚组分析，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组YGTSS评分改善效果优于对照组[MD=-3.98，95%CI(-6.03，-1.92)，P=0.000 2]。亚组分析结果显示，单纯从肝脾论治中药对YGTSS评分改善效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.18，95%CI(-5.41，-0.95)，P=0.005]。从肝脾论治中药+西药对YGTSS评分改善效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.68，95%CI(-9.66，-3.71)，P<0.000 1]。详见图5。

图5 从肝脾论治中药治疗儿童TD改善YGTSS评分的Meta分析森林图

2.4.3 YGTSS发声评分 3项RCTs[7，20，28]报道了YGTSS发声评分，异质性检验：P=0.81，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组对YGTSS发声评分改善效果优于对照组[MD=-2.71，95%CI(-3.44，-1.98)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 从肝脾论治中药治疗儿童TD改善YGTSS发声评分的Meta分析森林图

2.4.4 YGTSS运动评分 3项RCTs[7，20，28]报道了YGTSS运动评分，异质性检验：P=0.54，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组对YGTSS运动评分改善效果优于对照组[MD=-4.10，95%CI(-5.07，-3.13)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 从肝脾论治中药治疗儿童TD改善YGTSS运动评分的Meta分析森林图

2.4.5 6个月复发率 7项RCTs[8-10，12-13，15，24]报道了6个月复发率，异质性检验：P=0.18，I2=33%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组6个月复发率低于对照组[RR=0.36，95%CI(0.24，0.53)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 从肝脾论治中药治疗儿童TD 6个月复发率的Meta分析森林图

2.4.6 不良反应发生率 13项RCTs[7-12，14，17，19，21-22，24，28]报道了不良反应发生率，异质性检验：P=0.55，I2=0%，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组不良反应发生率低于对照组[RR=0.17，95%CI(0.11，0.25)，P<0.000 01]。详见图9。

图9 从肝脾论治中药治疗儿童TD不良反应发生率的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚评估 对22项研究的总有效率绘制漏斗图，结果显示，图中的点在中线两侧分布不完全对称，由此可见，纳入的文献存在一定的发表偏倚。详见图10。

图10 从肝脾论治中药治疗儿童TD总有效率的漏斗图

2.6 中药频次统计结果 纳入的22项研究中，涉及74味中药，使用频次达227次。总结使用频次超过5次的单味药，其中以茯苓、钩藤、白芍、白术、陈皮、天麻使用频次较高。详见表2。

表2 使用频次≥5次中药统计

2.7 药物归经统计结果 74味中药中，归经频次分布情况见图11，主归肝经(23.55%)和脾经(19.76%)。

图11 药物归经统计

2.8 药物分类统计 根据《中华人民共和国药典》(2015版)，可将74味中药分为12类，其中以补益药使用频次最高，达66次，占总频次的29.1%，其次是平肝息风药、解表药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药。详见表3。

表3 中药分类频次

3 讨 论

《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩， 皆属于肝”，肝主疏泄，能疏通、畅达全身的气机，肝在体合筋，其华在爪，小儿肝常有余，加之父母溺爱，心理素质较差，儿童多冲动、任性，当外界压力稍大时情绪郁结，肝失疏泄，郁而化火，火热生风，风为阳邪，易袭阳位，风邪上扰，导致眨眼、抽鼻子、咧嘴巴、发声，肝血不足，筋脉失养，因此，出现甩胳膊、耸肩等抽动表现，且风行数变，症状变化多端、反复发作。脾胃为全身气机枢纽，肝主疏泄、调畅气机，有助于脾气健运，若小儿肝郁气滞，加之小儿脾常不足，脾虚失运，痰湿内生，顽痰作祟，导致患儿喉中发声，口出秽语。脾虚气血生化乏源，肝血不足，进一步导致肝失所养。因此，从肝脾论治抽动障碍在临床治疗上有指导意义[29]。

本研究共纳入22项从肝脾论治TD的RCTs进行系统评价，Meta分析结果显示，与西药及安慰剂对比，从肝脾论治TD方药在提高总有效率、改善YGTSS评分、降低6个月复发率及不良反应方面差异均有统计学意义。对纳入的文献中使用的中药进行统计，其中，归为肝经、脾经的中药最多，补益药、平肝息风药、解表药使用最多，茯苓、钩藤、白芍、白术使用频次较高，茯苓健脾化痰、宁心安神，钩藤清热平肝、息风镇痉，白芍养血敛阴、柔肝止痛，白术补脾燥湿，契合扶土抑木的治疗原则。现代药理学研究显示，茯苓具有利尿、抗炎、保肝、保护胃肠功能、调节免疫功能及镇静作用[30]；钩藤生物碱能抑制中枢神经系统的突触传递，降低大脑皮层中的过氧化脂质水平，降低红藻氨酸引发的震颤发生率，具有镇静作用，还能减少一氧化氮(NO)生成，抑制氮气加速系统活性，保护脑组织[31]；白芍可提高肢体运动协调能力，保护神经系统[32]，还具有抗炎、保肝、保护胃肠道、增强免疫力的功效[33]；白术也具有消炎镇痛、保肝护胃、改善记忆力、调节免疫的功效[34]。

从研究的方法学质量方面看，纳入的研究最大样本量160例，最小样本量33例，多为单中心、小样本研究。大部分试验对随机化、病例退出和失访的描述十分有限，所有研究均未提及分配隐藏的实施，容易引起选择性偏倚。纳入研究仅有1项提及盲法，因此，可能产生实施偏倚和结局评价过程中的测量偏倚。虽然本研究采用了亚组分析，这在一定程度上减少了组内临床异质性，但是总有效率、YGTSS评分等结局指标仍然出现了较大的异质性，分析异质性来源不排除样本量较小带来的偶然性因素，也可能与不同研究所纳入的患儿年龄大小、病程长短、干预疗程长短差异较大有关，且虽然中药均从肝脾论治，但证型及治法仍存在差异。倒漏斗图提示可能存在发表偏倚，结合本系统评价所纳入的研究均为阳性结果，存在部分阴性结果的研究未发表的可能，这将会导致临床疗效的高估。

综上所述，基于当前Meta分析结果谨慎解释，与西药、安慰剂对比，从肝脾论治TD方药有效率较高、不良反应及6个月复发率较低。以上研究结论，今后仍需更多高质量、设计合理严谨的研究加以验证。