食管癌调强放疗并同步化疗后的初期疗效分析及发生急性放射性肺损伤的危险因素研究

汪 瑞 魏本飞

扬州大学附属医院肿瘤科，江苏扬州 225000

放射治疗为局部晚期、无法进行手术或拒绝手术食管癌患者的主要治疗手段，调强放射治疗（intensity–modulated radiation therapy，IMRT）为目前临床常用放疗技术，在保证靶区照射剂量的同时可较好地保护周围正常组织及器官，在食管癌的放射治疗中广泛应用。但研究显示，食管癌患者在接受IMRT 时，与食管相毗邻的肺脏是主要危及器官（organ at risk，OAR），因而急性放射性肺损伤（radiation–induced lung injur，RILI）为食管癌IMRT常见并发症，RILI 导致的临床症状可影响患者的生活质量且导致预后不良。汪毅等研究发现血清高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）和可溶性晚期糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）水平在放射性肺损伤发生中呈异常表达状态，且与RILI 的发生存在相关性。田辉等研究发现吸烟指数可作为RILI 不良预后的预测指标。影响RILI 发病的因素相当复杂，客观评估食管癌IMRT后发生RILI 的影响因素，可为降低食管癌IMRT 患者RILI 发生率及发生级别提供依据。但目前在IMRT模式下预测食管癌患者RILI 的研究报道较少，本研究旨在分析食管癌IMRT 后的初期疗效及发生RILI的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2021 年5 月扬州大学附属医院肿瘤科收治的96 例食管癌患者纳入研究，均接受IMRT 并同步化疗，化疗方案为FP（5–氟尿嘧啶750mg/md1～d5+顺铂75mg/md1）方案，回顾性收集患者的一般资料。基于美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分级标准，根据患者的RILI 发生情况分为RILI 组（RTOG 分级1～4 级，25 例）和无RILI 组（RTOG分级0 级，71 例）。RILI 诊断标准包括症状（咳嗽、呼吸困难）、胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）或平片检查在照射野内出现肺组织炎性改变的影像学征象，且排除肺结核、肺转移者。纳入标准：①不能手术治疗的局部晚期胸段食管癌；②拒绝手术治疗的早期胸段食管癌；③食管癌诊断符合《食管癌规范化诊治指南》中相关标准；④卡氏评分≥70 分，完成全程IMRT 治疗者；⑤年龄≥18 岁者；⑥病历资料数据完整者等。排除标准：①存在恶性胸腔积液者；②曾经接受过胸部放疗者；③合并其他恶性消耗性疾病、严重感染者等。本研究经扬州大学附属医院医学研究伦理委员会审核并批准（伦理审批号：2020120906）。

1.2 方法

1.2.1 IMRT 所有食管癌患者均以热塑体膜固定体位，CT 模拟定位，动静脉期分别扫描，层厚5mm，扫描范围上界为环甲膜，下界至肝下缘2cm。将扫描的图像传输至Varian 治疗计划系统，对靶区（结合增强CT、食管造影、胃镜检查所见食管病灶及异常增大淋巴结累及野照射）和危及器官（包括脊髓、双肺、心脏和肝脏）进行勾画，靶区勾画及确认至少由2 名胸部肿瘤放疗医师完成。采用Varian 医用直线加速器ix6 MV–X 线实施IMRT，3～5 野共面照射，P–GTV 靶区95%计划靶区体积的剂量为60Gy/30Fx，PTV 靶区95%计划靶区体积的剂量为50Gy/25Fx，照射分次剂量为200cGy/Fx，5 次/周。

1.2.2 观察指标 根据电子病历系统及问卷调查收集患者的一般资料，包括性别、年龄（≤60 岁，＞60 岁）、吸烟史（吸烟指每天吸卷烟1 支以上，连续或累计6个月）、T 分期（T～T，T～T）、淋巴结转移、卡氏评分（70～80 分，＞80 分）、基础肺部疾病、病变的位置（胸上段、胸中段、胸下段）、病变长度（≤5cm，＞5cm）、病理类型（腺癌、鳞癌）、计划靶区体积（≤36.7cm，＞36.7cm）、全肺平均剂量（≤10Gy，＞10Gy）。卡氏评分得分0～100 分，得分越高，患者的健康状况越好。

1.3 评估指标

1.3.1 食管癌患者IMRT 的初期疗效 同步放化疗结束后进行疗效评估，按照实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1评估食管癌患者IMRT 的初期疗效：①完全缓解（complete remission，CR）：增强CT 示食管壁无明显增厚，淋巴结短径＜10mm，4 周后确认疗效且复查胃镜行食管黏膜活检，病理示无肿瘤组织；②部分缓解（partial response，PR）：增强CT 示目标病灶最大径、垂直径之积降低≥30%，4 周后确认；③疾病稳定（stable disease，SD）：增强CT 示目标病灶最大径、垂直径之积降低＜30%，增大＜20%，4周后确认；④疾病进展（progression disease，PD）：增强CT 示目标病灶最大径、垂直径之积增大≥20%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 食管癌患者IMRT 后RILI 发生现状及危险因素分析 通过单因素分析比较RILI 组、无RILI 组的一般资料，并通过多因素Logistic 回归分析食管癌患者IMRT 后RILI 发生的相关危险因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件对数据进行处理和分析，计数资料以例数（百分率）[（%）]表示，采用、校正检验。以单因素分析具有统计学意义的指标作为自变量，食管癌患者IMRT 后RILI 发生情况作为因变量，食管癌患者IMRT 后发生RILI的危险因素采用多因素Logistic 回归分析法进行分析，＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 食管癌患者IMRT 的初期疗效

96 例食管癌患者IMRT 的初期疗效评价：CR 11 例（11.46%），PR 27 例（28.13%），SD 31 例（32.29%），PD 27 例（28.13%），食管癌患者IMRT 的初期疾病控制率为71.88%（69/96）。

2.2 食管癌患者IMRT 后RILI 发生现状

96 例食管癌患者IMRT 后发生急性放射性肺损伤25 例，急性放射性肺损伤发生率26.04%。

2.3 食管癌患者IMRT后发生RILI的危险因素分析

2.3.1 食管癌患者IMRT 后RILI 发生的单因素分析 单因素分析结果显示，RILI 组、无RILI 组的淋巴结转移、卡氏评分、合并基础肺部疾病、计划靶区体积、全肺平均剂量比较，差异有统计学意义（＜0.05），见表1。

表1 食管癌患者IMRT 后发生RILI 的单因素分析[n（%）]

2.3.2 食管癌患者IMRT 后发生RILI 的多因素Logistic 回归分析 以单因素分析具有统计学意义的指标作为自变量，食管癌患者IMRT 后RILI 发生情况作为因变量，多因素Logistic 分析结果显示，伴有淋巴结转移、卡氏评分70～80 分、合并基础肺部疾病、计划靶区体积＞36.7cm、全肺平均剂量≥10Gy 是食管癌患者IMRT 后发生RILI 的危险因素（=2.261，1.976，2.190，4.141，2.450，＜0.05），见表2。

表2 食管癌患者IMRT 后发生RILI 的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

研究报道，食管癌早期发病较隐匿，超过80%的患者确诊时病情已进展至中晚期，患者5 年生存率低于20%，病死率位居所有恶性肿瘤的第4 位。同步放化疗为局部晚期或非手术治疗早、中期食管癌的主要治疗方案。随着精准放疗技术的发展，IMRT可根据不同靶区给予不同的照射剂量，在食管癌中应用增加，但放疗相关并发症仍为影响患者预后的重要因素。本研究中96 例食管癌患者IMRT 后的初期疗效即疾病控制率为71.88%，放射性肺损伤发生率为26.04%，提示食管癌IMRT 后的初期疗效好，但放射性肺损伤发生风险也较高，临床亟需探讨其影响因素，为预防干预策略的制定提供新的依据。

放射性肺损伤发生的具体机制尚不很明确，但一定剂量的射线照射导致肺组织损伤，包括肺部渗出增加、肺泡塌陷、肺顺应性降低、组织纤维化为其共同临床表现。本研究中，多因素Logistic 分析结果显示，淋巴结转移、卡氏评分70～80 分、合并基础肺部疾病、计划靶区体积＞36.7cm、全肺平均剂量＞10Gy 是食管癌患者IMRT 后放射性肺损伤发生的危险因素。究其原因，伴有淋巴结转移的食管癌IMRT 患者不仅需要对原发肿瘤部位进行放射治疗，还要对淋巴结转移部位进行放射治疗，因此放疗靶体积增大，相应使得肺组织受到更多辐射，导致放射性肺损伤发生率增加。卡氏评分70～80 分、合并基础肺部疾病患者提示身体对放射治疗的耐受度均较低，肺组织对射线损伤的修复能力较弱，可增加放射性肺损伤发生风险。高剂量、大范围的辐射可增加正常肺组织受照射剂量，因此计划靶区体积＞36.7cm、全肺平均剂量＞10Gy 为放射性肺损伤发生的危险因素。闫俊坜等研究亦显示，食管癌患者三维适形放射治疗后放射性肺损伤与肺低剂量区受照体积密切相关，与本研究结果相互印证。因此，应积极治疗食管癌患者基础肺部疾病、改善患者的身体素质，提高患者对放疗的耐受度。同时在精准医学时代，临床上对食管癌患者行IMRT 时需综合考虑患者的临床因素，在不减少肿瘤局部控制率及生存预后的前提下，适当降低靶区体积及放射剂量，控制淋巴结累及野照射的剂量，减少不必要的照射范围，进而降低RILI 的发生率。倪千喜等在研究中央型非小细胞肺癌肿瘤体积与位置对IMRT 靶区剂量的影响时发现当靶区体积与肺体积比值超过10%时，可考虑给予不超过60Gy 的处方剂量，临床工作中也可参考靶区体积和肺体积比来规划放射野。罗薇薇等研究认为，照射野数可影响正常组织受量，临床工作中也可根据患者正常组织受量的具体情况使用不同的照射野数。但超过一定数目的照射野数，肺组织接受低剂量照射的体积会明显增大。食管癌患者同步放化疗期间，患者因治疗副作用大都会出现营养不良。何凤姣等观察鼻饲管联合肠内营养粉在食管癌同步放化疗中的影响，结果显示在食管癌同步放化疗期间，鼻饲管联合肠内营养粉的应用能增加患者体重，提高营养指数，缩短住院时间，降低食管穿孔的风险等，提倡临床广泛推广应用。万玉莉等研究也发现，基于营养风险筛查2002 的营养支持应用于食管癌同步放化疗患者中，能有效改善食管癌同步放化疗患者的营养状况，提高患者的免疫功能与生存质量，应用效果优于常规营养干预。张家瑞等研究不同部位食管癌同步放化疗后的近期疗效，结果是胸中下段食管癌和颈胸上段食管癌患者采用同步放化疗治疗近期疗效基本相似，这与本研究结果是一致的。为进一步提高治疗效果，曾程等研究局部晚期不可手术食管癌同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗，结果是局部晚期食管癌同步放化疗联合尼妥珠单抗初步结果显示安全有效。为提高患者治疗的耐受性和生活质量，李晓珊等在食管癌同步放化疗患者中实施运动干预，结果显示运动干预可有效缓解食管癌同步放化疗患者的癌因性疲乏，提高患者的生活质量。食管癌同步放化疗后仍有部分患者短时间内出现复发转移，学者们也在不断寻找食管癌疗效预测因子。孟丽等通过GSTP1 基因多态性与局部晚期食管癌同步放化疗疗效及预后相关性研究发现，GSTP1 A105G 突变组较野生组具有良好的疾病控制率及生存获益，希望有更多研究能提供食管癌治疗效果预测和提高治疗效果、降低不良反应的依据。

随着现代医学的不断发展，靶向治疗、免疫治疗也在食管癌综合治疗中得到广泛应用；但作为非手术食管癌的根治性治疗，目前同步放化疗仍为治疗的基石。

综上，食管癌IMRT 后的初期疗效好，但放射性肺损伤发生风险也较高，其发生与淋巴结转移、卡氏评分70～80 分、合并基础肺部疾病、计划靶区体积＞36.7cm、全肺平均剂量＞10Gy 等多种因素有关，临床可据此进行针对性干预，进而降低食管癌IMRT 后的放射性肺损伤发生率。本研究为回顾性研究，且存在样本量有限、未进行随访研究等缺陷，食管癌IMRT 后的初期疗效及发生放射性肺损伤的危险因素仍有待进一步研究予以验证。