急性脑梗死患者血清UCHL1、FIB 与认知功能及预后的关系分析

姜 炜 方 飞 袁 园

1.湖州市第三人民医院检验科，浙江湖州 313000；2.湖州市第三人民医院心脑血管内科，浙江湖州 313000；3.杭州师范大学附属医院检验科，浙江杭州 310015

脑梗死发病机制尚未完全阐述清楚，但有学者认为该病是因外界及本身多种因素所致脑部供血障碍，引起脑组织缺血缺氧，诱发神经功能缺损性血管病变，其中急性脑梗死是最严重的类型，因具有高致死率、高致残率、进展快、发病急骤等特点，还需尽早明确诊断，以便为病情变化评估、治疗方案拟定提供关键依据。近年来，有研究发现生长因子、蛋白、炎性细胞均在急性脑梗死患者中有异常表达，其中纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）是一种糖蛋白，参与生理凝血关键环节，在凝血酶作用下可降解为纤维蛋白。有研究显示，高水平FIB 可增加痴呆、阿尔茨海默病的发生，故推测其与脑血管病变有关；血清泛素羧基端酯酶L1（ubiquitin carboxy–terminal hydrolase L1，UCHL1）广泛分布于神经系统，是一种重要的去泛素化酶，常参与脑损伤后神经再生修复。有研究报道，UCHL1 能够调控胚脑组织神经产生过程，与认知功能、神经缺损密切相关。目前虽已有研究显示UCHL1、FIB 与神经功能有关，但关于其与急性脑梗死关系研究报道较少，尤其是关于与疾病认知功能、预后的关系更少。因此，本文着重分析UCHL1、FIB 在急性脑梗死患者中的表达情况，并深入探讨两种指标与急性脑梗死患者的认知功能、预后的关系，从而加深对急性脑梗死的了解，为日后疾病评估、治疗方案拟定提供科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性选择2018 年1 月至2021 年1 月期间150例急性脑梗死患者（观察组）、147 例健康体检者（对照组）作为研究对象。观察组男89 例，女61 例；平均年龄（62.35±5.12）岁；平均体重（64.74±10.24）kg；收缩压（systolic blood pressure，SBP）（138.95±14.75）mmHg（1mmHg=0.133kPa）；空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）（6.13±2.13）mmol/L。对照组男85例，女62 例；平均年龄（62.44±5.83）岁；平均体重（64.56±10.31）kg；SBP（138.78±14.31）mmHg；FPG（6.22±2.45）mmol/L。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。观察组根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分分为轻度组（=49）、中度组（=55）、重度组（=46）。纳入标准：①观察组符合2017 年新版《中国脑梗死诊治指南》中脑梗死诊断标准，且经头颅MRI 检查确诊为脑梗死急性期；②对照组具备一定的沟通、交流能力；③受检者临床资料齐全。排除标准：①既往有影响认知功能障碍相关疾病，如一氧化碳中毒史、阿尔茨海默病、帕金森病；②神经功能缺损或意识障碍无法配合量表评定；③药物滥用或酒精依赖者；④精神异常者；⑤合并重要脏器功能异常者；⑥恶性肿瘤者。

1.2 分组依据和判定标准

1.2.1 NIHSS 评分由意识水平、视野、凝视、上下肢运动、面瘫、感觉、肢体共济运动、构音障碍、语言等指标组成，最高分42 分。根据NIHSS 评分分为三组：轻度组NIHSS 评分＜7 分，中度组NIHSS评分7～15 分，重度组NIHSS 评分＞15 分。

1.2.2 蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分由七个维度组成，即定向力、延迟回忆、抽象思维、语言、执行能力、命名、注意与计算力，最高分30分，分数越高，提示认知功能越佳，分数≥26 分即为认知正常，对于受教育年限未超过12 年者，可加1 分矫正偏差。

1.2.3 预后不良 患者均随访6 个月，脑梗死后6个月内因疾病相关因素发生死亡。

1.3 检测方法

抽取受检者肘静脉血3mL，使用济南鑫贝西公司提供的BYC310 型高速离心机分离血清样本，3000转/min 离心10min，检测UCHL1 时采用双抗体夹心酶联免疫吸附法，检测血浆FIB 时采用凝血酶凝固法（Clauss 法），试剂盒分别由上海瑞番生物科技有限公司和德国西门子医学诊断产品有限公司提供。原装质控品，并做试剂性能比对验证。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组血清指标和MoCA 评分比较

观察组UCHL1、FIB 水平高于对照组，MoCA评分低于对照组（＜0.05），见表1。

表1 两组血清指标和MoCA 评分比较（）

2.2 观察组患者血清指标和认知功能评分比较

重度组UCHL1、FIB 水平高于轻度组、中度组，MoCA 评分低于轻度组、中度组（＜0.05），见表2。

表2 观察组患者血清指标和认知功能评分比较（）

2.3 MoCA 评分与各项指标的相关性

经Pearson 法分析，MoCA 评分与UCHL1、FIB呈负相关，见表3。

表3 MoCA 评分与各项指标的相关性

2.4 分层回归分析

以MoCA 评分作为因变量，UCHL1 作为自变量，通过检验（=22.541，＜0.05），回归系数值为–3.788，=–4.748，＜0.01，UCHL1 可对MoCA 评分产生显著的负向影响。针对分层2：在模型1 的基础上加入FIB 后，值变化呈现出显著性，回归系数值–0.698，=–5.300，＜0.01，表示FIB 会对MoCA评分产生显著的负向影响关系，见表4。

表4 MoCA 评分与各项指标分层回归分析

2.5 单因素分析

经随访后，150 例急性脑梗死患者预后不良共20 例（13.33%），预后良好130 例（86.67%）。单因素结果显示，患者的性别、年龄、BMI、合并症、血脂、FPG 对预后均无影响（＞0.05），而发病至入院时间、UCHL1、FIB 水平对预后有影响（＜0.05），见表5。

表5 不同预后急性脑梗死患者单因素分析

2.6 血清UCHL1、FIB 水平与预后的关系

以中位数为分界点，结果显示UCHL1≤0.60μg/L者78 例、＞0.60μg/L 者72 例；FIB≤5.35g/L 者75例、＞5.35g/L 者75 例。Kaplan–Meier 生存分析显示，150例急性脑梗死患者的总生存时间为（167.94±2.56）d，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存时间显著高于预后不良者（＜0.05），见表6、图1、图2。

图1 UCHL1 水平与预后的生存曲线

图2 FIB 水平与预后的生存曲线

表6 血清UCHL1、FIB 水平与预后的关系

2.7 Cox 回归分析

Cox 分析结果显示，UCHL1 β=0.917，=2.503，＜0.05；FIB β=1.400，=4.056，＜0.05，提示UCHL1、FIB 升高是影响急性脑梗死患者预后的独立因素，见表7。

表7 预后Cox 回归分析

3 讨论

经流行病学调查，亚洲国家相比于西方国家，脑梗死发病率更高，且我国是脑梗死高发地区，目前患病人数超过1000 万，每年因急性脑梗死死亡者高达100 多万，且近年来随着人们生活方式和环境改变，发病率不断增多，具有预后差、病死率高的特点，风险性大、发病急骤，还需尽早确诊、治疗、控制。在对脑梗死深入探讨期间，学者发现急性脑梗死突发与供血、供氧量不足有关，初期可因脑部血液突然中断导致局部缺血缺氧，出现共济失调、感觉障碍、呕吐、头痛、头晕等，后期可累及神经功能，出现认知障碍。认知功能障碍是急性脑梗死进展期间的关键指标，还需重点评估，以便对预后判定提供依据。当下常使用中文版MoCA量表评估患者的认知状态，通过检测受试者的注意力、语言功能、执行能力、定向力、抽象思维等项目，能够了解患者当前认知状态，但量表评估较客观，故需配合主观性指标共同判定。近年来，有学者发现血清相关性细胞因子在评估患者神经功能损伤中具有一定效能，但相关研究报道较少，说法不一，故本文就UCHL1、FIB 指标展开深入研究。

FIB 是一种具有凝血功能的糖蛋白，主要由肝脏合成，参与生理凝血过程，也是其中关键环节之一，在凝血酶作用下可降解为纤维蛋白。纤维蛋白能增加血液黏滞性，促进血小板聚集，引起内皮细胞损伤，促进血栓形成。有研究表明，体内过高FIB 可增加脑血管病变发生率。本研究结果显示，观察组FIB 水平高于对照组，且重度组FIB 水平更高，说明FIB 水平可因脑梗死病变而变化，神经功能受损越严重，FIB 水平越高，与李佩湖等研究报道一致。分析原因：FIB 水平升高可加速脑血管血小板聚集，形成血栓塞，加重脑白质疏松病变，导致脑内低灌注，损伤神经功能。又因脑白质与机体智能活动密切相关，当脑白质功能减弱时，神经功能受损越明显，认知功能下降越明显。因此，本文通过建立分层模型和Pearson 法分析，显示MoCA 评分与FIB 水平有一定相关性，且呈负相关，由此证实FIB水平与认知功能存在一定相关性。目前关于FIB 导致认知功能障碍的具体机制尚未明确，王述菊等通过大鼠实验发现，当FIB 水平升高时，可影响血管内皮细胞功能和血小板聚集，促进血液凝血功能改变，增加脑白质疏松，造成认知功能下降。

UCHL1 属于一种神经元胞质去泛素化酶，富集于中枢神经系统，与脑损伤后自我修复及突触可塑性、稳态有关。由于该物质在神经元中大量存在，故被当做神经元组织学标志物。有研究报道，UCHL1可调控胚脑组织神经产生过程，干预神经母细胞分化、发育，与神经功能缺损密切相关。分析本研究结果，观察组相比于对照组UCHL1 水平更高，且重度组UCHL1 水平高于轻度组、中度组，说明UCHL1 可在一定程度上评估急性脑梗死病情严重程度。结合以往研究可知，UCHL1 属于蛋白质的一种，也被称为特异性神经元蛋白产物，主要存在于神经元胞体内。正常情况下，体内UCHL1 可被降解后排出体外，难以检测到。但当UCHL1 降解过程中受到影响，残留于脑脊液内，导致NF–κB 信号通路被激活，增强炎性反应，导致神经功能受损。同时本研究经相关性分析，MoCA 评分与UCHL1 水平均有一定相关性，且呈负相关，说明两者存在一定关联，体内UCHL1 水平越高，认知功能受损越严重。为进一步研究UCHL1、FIB 与急性脑梗死的关系，本研究建立了Cox 预后模型，结果显示，UCHL1、FIB升高是影响急性脑梗死患者预后的独立因素，且UCHL1≤0.60μg/L、FIB≤5.35g/L 者生存时间显著高于预后不良者，进一步说明UCHL1、FIB 是影响急性脑梗死的主要因素之一，水平越高，预后情况越不佳，对此需注重血清UCHL1、FIB 水平监测，为后期病情评估、预测提供依据。

综上所述，急性脑梗死患者存在明显UCHL1、FIB 水平升高，且上升幅度与疾病严重程度、认知功能有关，可作为影响预后的独立因素，故有望成为早期预测急性脑梗死认知功能受损的重要指标。但本研究也存在不足，首先样本量较少，其次作为回顾性分析纳入人群有限，故UCHL1、FIB 与急性脑梗死的关系还有待进一步研究。