噻吩并吡啶化合物的合成方法及应用

刘建超，贺红武

(华中师范大学化学学院， 武汉 430079)

1913年，Steinkopf等首次报导噻吩并[2，3-b]吡啶的合成， 距今已有100多年的历史. 根据生物等排原理， 噻吩并吡啶在结构上类似于苯并噻吩、吲哚与异喹啉，正因为噻吩并吡啶化合物具有这种独特的结构引起了人们广泛的研究兴趣[1-4].简单的噻吩并吡啶化合物有6种可能的异构体： 噻吩并[2，3-b]吡啶(1)； 噻吩并[3，2-b]吡啶(2)； 噻吩并[2，3-c]吡啶(3)； 噻吩并[3，2-c]吡啶(4)； 噻吩并[3，4-b]吡啶(5)； 噻吩并[3，4-c]吡啶(6). 其结构式如图1所示.

图1 简单噻吩并吡啶化合物的结构式Fig.1 Simple structures of thiophenopyridine compounds

目前已合成出成千上万的噻吩并吡啶化合物.每种简单的噻吩并吡啶异构体都已经成功合成，其衍生物以噻吩并[2，3-b]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-c]吡啶和噻吩并[3，2-c]吡啶类型居多.噻吩并吡啶化合物的合成方法从反应物不同来区分，一般可分为以吡啶环为母环或以噻吩环为母环两种情形.前文阐述了噻吩并[2，3-b]吡啶化合物的合成方法和应用情况[5]，该文主要综述其他类型噻吩并吡啶化合物的近期合成研究进展.

1 以吡啶环为母环

以吡啶环为母环制备噻吩并吡啶化合物主要基于吡啶环的芳香稳定性和较易发生亲核取代反应的特性.用于制备噻吩并吡啶化合物的吡啶环上一般有含硫基团，如巯基、烷硫基或硫酮基等，再与吡啶环上邻位氢缩合.当邻位有卤素、氨基、氰基、酯基等取代基时，对关环有利，反应较易进行.

1.1 以含烷硫基(巯基)的吡啶为原料

Klemm曾用2-或4-乙烯基吡啶与PhCH2SH在乙醇钠存在的条件下发生加成反应，生成硫醚， 再在500～700 ℃的高温下关环得到噻吩并[2，3-c]吡啶化合物3[6](图2).该方法条件苛刻，且产率不高.

图2 化合物3的合成Fig.2 Synthesis of compound 3

在-78 ℃低温和锂试剂的作用下，3-甲硫基吡啶邻位上的氢被取代，生成2-溴-3-甲硫基吡啶.2-溴-3-甲硫基吡啶在钯试剂、碘化亚铜存在的条件下发生Sonogashira偶联反应，所得产物再在亲电试剂如I2、Br2或NBS等作用下关环，得到噻吩并[3，2-b]吡啶化合物7(图3)，其产率比邻位无取代基的情形下要高出很多[7].

图3 化合物7的合成Fig.3 Synthesis of compound 7

含硫醇基的吡啶化合物在醇钠作用下被溴代乙酸乙酯烷基化，生成二乙酸酯类中间体，该中间体在氢化钠存在下发生分子内缩合，得到噻吩并[3，2-c]吡啶化合物8(图4)，最后一步反应收率可以达到77%[8].

图4 化合物8的合成Fig.4 Synthesis of compound 8

1.2 以卤代吡啶为原料

Bremner等用邻卤代吡啶衍生物，如3-溴-4-吡啶基乙酸乙酯，3-溴-2-吡啶基乙酸乙酯，4-氯-3-吡啶基乙酸乙酯，在NaH、CS2等的作用下分别得到了噻吩并[2，3-c]吡啶9(图5)，噻吩并[3，2-b]吡啶10，噻吩并[3，2-c]吡啶11，产物收率在40%～50%[9].

图5 化合物9～11的合成Fig.5 Synthesis of compound 9-11

Cardoso等先将4-氯-3-酯基吡啶化合物转化为4-烷硫基-3-酯基吡啶化合物，再在低温下缩合成4-羟基-5-芳基噻吩并[3，2-c]吡啶，经醚化后得到噻吩并吡啶产物12(图6)， 该化合物具有消炎，抗血小板聚集作用，可用作治疗血栓病药物，后期研究表明它们的类似物对骨质疏松症有较好的疗效.如果烷硫基的邻位是羟基，亦可在多磷酸催化作用下关环成含吡啶并噻吩衍生物[10].

图6 化合物12的合成Fig.6 Synthesis of compound 12

金属有机试剂在合成稠杂环中有广泛的应用，如2-溴-3-氯代吡啶在碘化亚铜和钯试剂催化作用下，发生Sonogashira偶联反应，再在130 ℃环境中和硫化钠反应，得到噻吩并[3，2-b]吡啶化合物13(图7)，关环收率一般在50%以上[11].

图7 化合物13的合成Fig.7 Synthesis of compound 13

卤代吡啶化合物可以和巯基乙酸甲酯在碳酸铯催化作用下，吡啶环上C—Cl键硫醚化，再分子内关环形成噻吩并吡啶稠杂环化合物，其衍生物噻吩并[2，3-c]吡啶化合物(图8)作为细胞粘附分子的抗体，可以有效阻止细胞与细胞间、细胞与基质间、或细胞-基质-细胞间的粘附[12].细胞粘附分子是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础.

图8 化合物14的合成Fig.8 Synthesis of compound 14

George等[13]用巯基乙酰胺代替巯基乙酸甲酯，也使用碳酸铯作催化剂，合成了具有治疗自身免疫方面疾病的药物.Calhelha等[14]发现，改用2-氰基-3-氯代吡啶作反应物，使用强碱KOH作催化剂，可以大大提高分子间环化反应产率，收率最高达到95%(图9).

图9 化合物15、16的合成Fig.9 Synthesis of compound 15 and compound 16

1.3 以其他吡啶化合物为原料

Klemm等以偕二甲基吡啶为原料合成了噻吩并[3，4-b]吡啶(5)(图10)，从而使6种简单噻吩并吡啶异构体全部人工合成变为现实[6]. 但该方法技术难度大，产率低，不利于大规模生产.

图10 化合物5的合成Fig.10 Synthesis of compound 5

4-甲氧基吡啶甲酸甲酯与芳甲基二硫化物在低温和过量的二异丙基氨基锂环境中，可以一步合成噻吩并[3，2-b]吡啶化合物(图11)，该方法操作步骤少，总收率在40%以上，具有较大的应用价值.产物是一种促黄体激素受体拮抗剂，在治疗不育不孕症方面有很好的疗效[15].

图11 化合物17的合成Fig.11 Synthesis of compound 17

吡啶化合物和芳基重氮盐作用可以转化为芳亚联氨基吡啶酮，加入硫粉，在微波或紫外光照射下可以生成噻吩并[3，4-c]吡啶酮(图12)，该类噻吩并吡啶化合物可用于热转印染料(D2T2)[16]．

图12 化合物18的合成Fig.12 Synthesis of compound 18

N-Boc-4-哌啶酮、腈类化合物与硫在加热条件下很容易生成四氢噻吩并吡啶化合物，这就是著名的Gewald反应.用二氧化锰作催化剂、微波环境中四氢噻吩并吡啶化合物可以转化为噻吩并[2，3-c]吡啶化合物(图13)，收率达到50%以上[17].

图13 化合物19的合成Fig.13 Synthesis of compound 19

2 以噻吩环为母环

由于噻吩环与苯环类似，都是富电子环， 因而可以用合成喹啉的方法合成噻吩并吡啶化合物.从文献报道的情况来看，大多数噻吩并吡啶衍生物都是以噻吩衍生物为原料合成的，在具体合成过程中通常是噻吩环上的含氮取代基与邻位氢或其他取代基缩合关环[18].

2.1 以膦亚胺为原料

通过串联的氮杂Wittig反应，膦亚胺叶立德中的P=N键容易转化为C=N键，而且反应条件温和，产率较高，因而在合成含氮杂环上有着广泛的应用.Quintela等利用氮杂Wittig法合成了一系列噻吩并吡啶衍生物20(图14)，大多数目标化合物具有抗组织胺活性和抗炎作用[19].

图14 化合物20的合成Fig.14 Synthesis of compound 20

应用与不同双键相连的双膦亚胺的氮杂Wittig反应/电环合成反应可一步合成某些稠杂环.如双乙烯基膦亚胺(21)与异氰酸酯在160 ℃加热反应，经连续的氮杂Wittig反应得到噻吩并双吡啶衍生物22[20](图15).

图15 化合物22的合成Fig.15 Synthesis of compound 22

乙烯硼酸酯在铜催化剂的作用下与NaN3反应得到叠氮化合物，叠氮化合物在磷酸三乙酯中发生分子内的氮杂Wittig反应，很容易得到噻吩并吡啶衍生物23(图16)，每一步的收率都在50%以上[21].

图16 化合物23的合成Fig.16 Synthesis of compound 23

带有噻吩环的叠氮化合物在高温环境中直接发生分子内环化反应，不过反应产率较低，一般低于50%.Yang等[22]利用该反应合成了CHK1(checkpoint kinase 1)抑制剂24(图17)，能有效阻止癌细胞复制过程中的DNA信息传递、使之发生细胞凋亡或突变，从而达到治疗癌症的效果.

2.2 以胺基噻吩为原料

由于噻吩胺原料易得，因此利用噻吩环上胺基进行环化反应成为合成噻吩并[b]吡啶杂环的普遍方法.例如， 参照合成喹啉的Skraup法，将噻吩环上胺基与某些不饱和酮试剂进行缩合后关环， 利用这些反应合成噻吩并[3，2-b]吡啶及噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物非常方便，一般在几十摄氏度的温度下可以完成.例如抗癌药药物重要中间体25和预防细菌、病毒感染药物26就是通过这种途径合成的(图18)[23-26].

Berkaoui等[27]用两种不同方法将环上胺基发生分子内环化反应制备出化合物27(图19).反应过程中形成的碳正离子非常活拨，可以和许多亲核试剂发生反应，生成其他杂环化合物，因而是一种非常重要的有机合成中间体.

Nan等将噻吩胺与原甲酸三乙酯、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮混合，首先形成烯胺中间体，再在高温下缩合，得到噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物(28)(图20)，该衍生物是合成间质表皮转化因子(c-Met)抑制剂的重要中间体[28].

图17 化合物24的合成Fig.17 Synthesis of compound 24

图18 化合物25、26的合成Fig.18 Synthesis of compound 25 and compound 26

图19 化合物27的合成Fig.19 Synthesis of compound 27

图20 化合物28的合成Fig.20 Synthesis of compound 28

2.3 含酯基(羰基)噻吩为原料

Lee等[29]将邻位有酯基的噻吩胺与丙二酸乙酯混合，在氢化钠的作用下，噻吩环上的羰基碳进攻侧链上的碳负离子关环得到稠杂环化合物29. Shinkwin等[30]应用类似方法，将含羧基噻吩在NH4OAc和HOAc存在的条件下关环，成功合成产物30，这一种ADP-核糖聚合酶抑制剂 (图21).

Scott等[31]也利用含酯基取代基的噻吩衍生物在二苯醚中发生热分解反应生成稠杂环(31)， 再在碱性条件下氨解，与卤代烃反应得到化合物32(图22)， 生物活性测试表明该化合物具有较好的抗病毒活性.

图21 化合物29、30的合成Fig.21 Synthesis of compound 29 and compound 30

图22 化合物31、32的合成Fig.22 Synthesis of compound 31 and compound 32

2.4 以含缩醛基噻吩为原料

许多情况下噻吩环上的缩醛基容易发生分子内的环化反应. Wikel等[32]将带有含氮取代基的噻吩衍生物在酸性环境中分子内关环，合成了噻吩并吡啶(4)和噻吩并吡啶化合物33， 其中噻吩并[2，3-c]吡啶(4)的合成路线如图23．

图23 化合物4的合成和化合物33的结构Fig.23 Synthesis of compound 4 and structure of compound 33

将3-醛基噻吩换成邻位醛基噻吩可以得到噻吩并[3，2-c]吡啶(34)， 该化合物是合成治疗肝硬化药物的重要中间体[33].如果噻吩环上的氨基氢没有被取代而直接进行分子内环化反应，则生成四氢化噻吩并[3，2-c]吡啶35(图24)，含该母体结构的衍生物能有效阻止血块凝结，在预防冠状动脉硬化、治疗周围血管疾病和脑血管疾病方面有很大的应用前景[34].

图24 化合物34、35的合成Fig.24 Synthesis of compound 34 and compound 35

Graulich等[35]仿效Hendrickson合成异喹啉的方法，以噻吩醛为原料，经过三步反应得到氨基甲酸酯，再在TiCl4作用关环生成噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物(36)(图25).

图25 化合物36的合成Fig.25 Synthesis of compound 36

2.5 含其他基团的噻吩为原料

噻吩或吲哚环的1-氮杂-1，3，5-己三烯体系可以关环，很容易失去一分子水或氢而形成吡啶稠杂环，人们很早就利用该类反应制备噻吩并吡啶化合物.Campos等[36]以带噻吩环的类似己三烯结构为底物，在四氟硼酸的催化作用下发生光环化反应，得到了具有消炎作用和抗心血管病的噻吩并吡啶稠杂环化合物37(图26).

图26 化合物37的合成Fig.26 Synthesis of compound 37

除了噻吩环上的胺基，酯基，缩醛基外， 与噻吩环相连的氰基、硝基、酰胺基、亚氨基等亦可在适当条件下生成目标产物. New等利用噻吩环上的酰胺基在无水无氧条件下关环生成噻吩并吡啶稠杂环(38)(图27).该化合物对精神病患者有很好的疗效， 并且几乎无任何副作用[37].

以下是一个利用噻吩环上硝基和氰基缩合后合成噻吩并吡啶衍生物的例子.化合物39的最后收率可以达到84%(图28)[38].

带有N-烯丙基或亚氨基的噻吩也可用来制备某些稠杂环，而且提出了其自由基反应历程(图29)[39-40].

图27 化合物38的合成Fig.27 Synthesis of compound 38

图28 化合物39的合成Fig.28 Synthesis of compound 39

图29 化合物40～42的合成Fig.29 Synthesis of compound 40-42

苯并噻吩化合物43和芳胺在常温下不发生反应.但在加入盐酸苯胺后，升温到140 ℃，可以以较高的收率得到噻吩并吡啶化合物的盐酸盐，该盐酸盐在NaBH4的作用下60 ℃左右环境中还原成噻吩并吡啶衍生物(44)(图30)[41].

图30 化合物44的合成Fig.30 Synthesis of compound 44

噻吩并二氮杂草酮在格氏试剂和丁醇钾的作用下可以转化为噻吩并吡啶酮衍生物(45)，虽然总收率不是很理想，但反应速度很快，数十分钟即可完成，其反应机理如图31所示[42].

氰基硫醇盐的烷基化产物和卤代不饱和酯在碱性条件或锂试剂作用下关环亦可得到稠合的吡啶并噻吩衍生物，如化合物46、47[43-44](图32).该反应是首先形成一个含噻吩环的中间体，再进一步缩合成吡啶并噻吩衍生物.反应过程串联完成，生成物不需要分离就可以进行下一步反应，总收率也较高，在合成上具有很好的应用前景.

图31 化合物45的合成Fig.31 Synthesis of compound 45

图32 化合物46、47的合成Fig.32 Synthesis of compound 46 and compound 47

近期已开展该类杂环的立体化学研究.Broggini等[45]应用手性试剂为底物，合成了具有一定立体构型的噻吩并吡啶衍生物48、49(图33)，用于生物活性物质的筛选.

图33 化合物48、49的合成Fig.33 Synthesis of compound 48 and compound 49

3 结束语

研究表明噻吩并吡啶化合物在合成方法上千差万别，而且化合物数量众多.这些化合物在杀菌、消炎、抗细胞有丝分裂、抑制脂氧化酶和泛酸合成酶等方面有很好的活性[46-48]，可以用于治疗高血压、哮喘病、结核病、糖尿病、溃疡病、神经性疾病、前列腺炎、不育不孕症、癌症等的药物[49-54]. 除在农药，医药上的用途外，还可用作染料，缓释剂等[55-57]. 人们对噻吩并吡啶环化合物的研究主要集中在其合成方法上，当发现该类杂环具有广泛的生物活性以后，对已合成的噻吩并吡啶环上取代基进行修饰， 寻找新的具有各种生物活性的噻吩并吡啶衍生物，成为有机化学家和药物化学家的研究热点[58-61].该类化合物的研究在国外起步较早，每年有大量的文献报道，国内在这方面的研究较少，尚有待进一步开展.目前该类杂环研究可以聚焦于以下几个方面：具有原子经济性的一步缩合成环的方法探讨；对现有合成方法的改进和优化；利用活性亚结构拼接原理和生物等排原理设计合成新型噻吩并吡啶化合物分子等等.相信随着有机合成化学、药物化学和化学生物学等学科的飞速发展，会有越来越多的噻吩并吡啶类化合物被发现并应用到更广的领域.