达格列净片对糖尿病患者血糖、胰岛素抵抗及基质金属蛋白酶- 2的影响

郑畅

福建省立医院药学部，福建福州 350001

糖尿病是一种终身代谢性疾病，目前尚不能治愈，且随着病情的进展，可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官出现慢性进行性病变、功能减退及衰竭，严重威胁着人类的健康。众所周知，糖尿病后期引发的多种并发症是患者致残和致死的主要原因之一，而研究表明，高血糖及胰岛素抵抗是导致糖尿病各种并发症发生、发展的关键因素，因此平稳降糖，并改善胰岛素抵抗是糖尿病治疗的首要任务。基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是具有Ca、Zn活性的蛋白水解酶家族的一种，近年来研究发现其不仅在降解细胞外基质方面具有重要作用，而且在调节炎症反应、血管生成、细胞增殖与凋亡等方面也发挥重要作用，而糖尿病属于慢性炎症性病变，故可推测MMP-2可能参与糖尿病的发生、发展。达格列净片是近年来研发的一种新型降糖药物，是钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，可通过选择性阻断钠-葡萄糖协同转运蛋白，以非胰岛素依赖方式抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平，目前临床应用较好。因此，本研究选取福建省立医院的200例糖尿病患者作为研究对象，研究探讨达格列净片对糖尿病患者血糖、胰岛素抵抗及MMP-2含量的影响，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2021年10月福建省立医院的200例糖尿病患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分对照组和观察组，每组各100例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。患者及家属对本研究知情同意并签署同意书。本研究经福建省立医院伦理委员会批准（批准文号：2021-1209）。

表1 两组患者一般资料的比较

纳入标准：①经福建省立医院确诊为糖尿病的患者，即空腹血糖（fastingbloodglucose，FBG）≥7.0mmol/L，和/或餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；②年龄30～70岁；③有平稳生命体征的患者。排除标准：①有糖尿病酮症酸中毒、糖尿病酮症、糖尿病高渗状态的患者；②肝功能指标大于参考值上限2倍的患者；③有严重肝肾、心脑血管疾病的患者；④对本研究使用药物过敏的患者；⑤肿瘤患者、妊娠或者哺乳期妇女。

1.2 方法

对照组患者给予健康教育、运动、控制饮食、控制血糖血脂等常规治疗，在常规治疗的基础上使患者口服盐酸二甲双胍缓释片（山东健康药业有限公司，国药准字H20051187，生产批号：2020-03-20，规格：0.5 g）每次0.5 g，每天2次，治疗3个月。

观察组患者同样给予常规治疗，在常规治疗的基础上使患者口服达格列净片（AstraZeneca AB，国药准字J20170040，生产批号：14202803472，规格：10 mg× 14片），每次10 mg，每天1次，治疗3个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的治疗总有效率、FBG、2 h PG、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）、MMP-2含量，具体如下。①标本采集：治疗前后于早晨8点空腹抽取患者静脉血及餐后2 h静脉血，加入抗凝剂后在3000 r/min的条件下离心10 min（离心半径为10 cm），取上清液放入干净冻存管内并标记，置于-80℃冰箱保存备用。②血糖及胰岛素相关指标检测：采用购自南京贝登医疗股份有限公司的BS-280型全自动生化分析仪检测FBG、2 h PG、FINS，并根据公式计算HOMA-IR，公式为：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③MMP-2含量检测：采用酶联免疫吸附（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）法检测，ELISA试剂盒购自美国R＆D公司，取各组血清严格按照试剂盒说明书进行操作，首先设好空白孔、标准孔以及待测血清孔，加样后37℃反应2 h，然后加入100 μl的生物素标记抗体工作液，37℃孵育1 h，PBS洗涤3次，加入100 μl的辣根过氧化物酶标记亲和素工作液，37℃孵育1 h，加90 μl的底物溶液，避光显色，显示完成后加入50 μl终止溶液以终止反应，在450 nm处测定各孔吸光度值，绘制标准曲线，通过标准曲线，计算MMP-2的含量。④疗效标准。根据《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》进行疗效判定，标准具体内容如下：显效———临床症状消失或基本消失，FPG 及2 h PG下降至正常水平（即FPG为3.9～6.1 mmol/L，2 h PG为≤7.8 mmol/L）；有效———上述症状有所缓解，FPG及2 h PG下降至治疗前的20%～30%；无效———上述症状无改善或加重，FPG及2 h PG未下降，或下降未达到有效标准。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血糖相关指标的比较

治疗前，两组患者的FBG、2 h PG、FINS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的FBG、2 h PG、FINS均低于治疗前，且观察组患者治疗后的FBG、2 h PG、FINS低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血糖相关指标的比较（±s）

2.3 两组患者治疗前后HOMA-IR的比较

治疗前，两组患者的HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的HOMA-IR均低于治疗前，且观察组患者治疗后的HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后HOMA-IR的比较（±s）

2.4 两组患者治疗前后MMP-2含量的比较

治疗前，两组患者的血清MMP-2含量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的血清MMP-2含量均低于治疗前，且观察组患者治疗后的血清MMP-2含量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗前后MMP-2含量的比较（±s）

3 讨论

近年来，随着社会的发展及人们生活方式的不断变化，全球糖尿病的发病率均呈逐年上升趋势，这使得该病已经成为继心脑血管疾病之后危害现代人类健康的第二大杀手，而我国更是世界上最大的“糖人”大国，这不仅给患者的身心健康造成了严重伤害，也给患者及其家庭和社会带来沉重的经济负担，因此探寻一种有效的治疗手段就显得尤为重要。所以本研究就达格列净片对糖尿病患者血糖、胰岛素抵抗及MMP-2进行研究探讨，以期为临床治疗提供理论依据。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净片具有很好的疗效。二甲双胍是临床上治疗2型糖尿病，尤其是肥胖2型糖尿病的常用药，其主要是通过提高葡萄糖的利用率、抑制肝糖原异生作用等来达到治疗的目的；而达格列净片作为国内外临床上首个获批的钠-葡萄糖转运蛋白抑制剂，其不依靠胰岛素的作用就能到达降糖的目的，此外其还可降压、调脂、增加肾血流量、提高利尿效应、延缓糖尿病肾病的发生。糖尿病的病因和发病机制极为复杂，至今尚未完全阐明，因此探寻其发生、发展机制，寻找糖尿病根治方法是医学领域一直关注的焦点之一。对于糖尿病患者，达格列净片主要是通过抑制钠-葡萄糖转运蛋白的释放及其生物活性，从而抑制肝胰高血糖素受体，抑制肝胰高血糖素信号传导，进而降低血糖水平，最终到达缓解患者症状的目的。徐爱花等研究发现，对于血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者，达格列净片具有显著疗效，可显著降低血糖，并降低胰岛素用量，安全性较高，这与本文结果类似。

本研究结果显示，两组患者治疗后的FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR低于治疗前，且观察组患者治疗后的FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净片可显著降低患者的血糖，改善胰岛素抵抗。近年来研究表明，糖尿病患者普遍存在糖代谢紊乱及胰岛素抵抗情况，二者互为因果，在糖尿病及其并发症的发生、发展中扮演着重要角色，因此治疗糖尿病尤以改善胰岛素抵抗、尽可能使糖代谢控制正常或接近正常为主。而对于糖尿病患者，达格列净片可能是通过与其特异性受体结合，从而影响细胞因子表达，抑制血管活性物质高表达，抑制氧化应激及炎症反应，抑制糖基化产物的积聚，调节糖脂代谢等，进而达到降低血糖目的，最终有效治疗疾病。吴金婵等研究发现，达格列净可有效调节血糖控制不达标的2型糖尿病患者的糖脂代谢，有效改善胰岛素抵抗，这与本文结果类似。

本研究结果显示，两组患者治疗后的血清MMP-2含量均低于治疗前，且观察组患者治疗后的血清MMP-2含量低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示达格列净片可显著降低糖尿病患者的MMP-2水平。近年来研究表明，MMP-2在调节炎症反应、上皮间质转化、血管生成等方面发挥着不可替代的作用，其失调与多种疾病的发生密切相关，糖尿病同样如此，因此，如何有效调节MMP-2水平是目前临床研究的热点之一。而对于糖尿病患者，达格列净片可能是通过调控相关信号通路的转录与翻译，从而抑制MMP-2的分泌，抑制相关炎症因子等的释放，进而达到抑制炎症反应的目的，最终有效改善疾病症状。樊思桐等研究表明，MMP-2在糖尿病心肌病患者中显著升高，给予治疗后，其水平显著降低，这与本文结果类似。

综上所述，达格列净片具有显著的疗效，可有效降低糖尿病患者的血糖，有效改善胰岛素抵抗，并抑制MMP-2水平。