白细胞介素-22在肝细胞癌中的作用研究进展▲

苏 铭 王继龙 彭 涛 彭民浩

(广西医科大学第一附属医院肝胆外科，广西消化道肿瘤加速康复外科基础研究重点实验室，广西南宁市 530021)

【提要】 白细胞介素-22(IL-22)是同时具有促进炎症应答作用和保护性作用双重功能的一种细胞因子，其在生物学活性上具有可变性和多效性，可以预防肝损伤、肝炎和多种原因引起的肝纤维化，并可促进部分肝切除术后的肝再生。但目前对于IL-22在肝细胞癌的发生、发展和治疗中所起的作用尚不明确，可能取决于肿瘤实体和微环境。

白细胞介素(interleukin，IL)-22是由活化的T细胞分泌的一种重要细胞因子，为IL-10细胞因子家族成员之一，其作用于人体部分组织、器官(如皮肤、肝脏、胰腺、小肠等)，发挥促炎、免疫调节、组织保护、修复等作用[1]。IL-22 具有的促炎和组织修复双重功能可能与某些具体组织类型或某种局部组织细胞微环境密切相关。IL-22对肝细胞具有一定的保护作用，可以预防肝损伤、肝炎和多种原因引起的肝纤维化，并可促进部分肝切除术后的肝再生，且其受体仅在上皮细胞表达，这表明采用IL-22治疗所产生的副作用可能较少，其有望成为治疗人类肝病的候选药物[2]。但目前对于IL-22在肝细胞癌的发生、发展和治疗中所起的作用还存在一定争议，因此IL-22与肝细胞癌的内在关系仍需进一步研究探讨。现就IL-22在肝细胞癌发生、发展及治疗中的作用研究进展作一综述。

1 IL-22的结构及其介导的生物信号通路

IL-22与IL-10二级结构相似，因此其亦被称为IL-10相关的T细胞衍生诱导因子。IL-22主要由Th22、Th17、γδ T细胞、自然杀伤细胞及自然杀伤T细胞等产生。人类IL-22的基因定位于基因组12q15，编码179个氨基酸，切除信号肽之后，成熟IL-22的蛋白有146个氨基酸，与人类IL-10有22.8%的同源性[3]。IL-22受体IL-22R是由IL-22R1和IL-10R2组成的异源二聚体[4-5]。IL-10R2在人体组织器官内普遍表达，而IL-22R1被认为仅在特定器官(如支气管、肝脏、胰腺和肠道)的表皮细胞和间质细胞中表达[6-7]。在肝脏中，肝细胞同时表达IL-10R2和IL-22R1，且许多疾病(如银屑病、移植物抗宿主病、肝胰腺损伤、溃疡性结肠炎和肿瘤等)的发展、演进都与IL-22-IL-22R1系统的变化密切相关[4]。IL-22主要通过激活JAK/信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)-3介导的信号通路来发挥生物学功能；除STAT3信号通路外，IL-22在肝癌细胞中还可激活STAT1及STAT5信号通路[8]。IL-22介导的STAT1信号通路激活后可与不同类型的干扰素发挥协同作用，例如：干扰素-λ可与IL-22发挥协同作用，从而对STAT1依赖的轮状病毒感染产生保护作用[9]；干扰素-α和IL-22可通过激活STAT1信号通路发挥协同作用，加重移植物抗宿主病患者的病情[10]。IL-22除了可以激活STAT信号通路产生生物学作用，还可激活丝裂原活化蛋白激酶和p38信号通路，促进乳腺癌转移和产生化疗耐药[4,11]。可见，IL-22参与介导了多条生物信号通路，但其发挥的具体作用仍需进一步研究探讨。

2 IL-22的生物学功能

IL-22虽然由免疫细胞产生，但并不作用于免疫细胞，而是以胰腺、肝脏及皮肤等处的组织细胞作为主要的靶细胞，调节这些组织细胞的功能。IL-22在感染免疫进程、组织的修复、肝炎的产生和肝细胞癌的形成和进展中有着重要的免疫功能。例如，IL-22对刀豆蛋白A诱导的肝炎具有保护作用[1,12]；在慢性乙型肝炎和急性乙型肝炎患者的肝脏内表达增加[12-13]；IL-22的促炎作用和抗炎作用在乙型肝炎病毒感染者的肝脏内同时存在，抗炎及促炎功能之间的平衡情况最终决定了IL-22是发挥促炎效应还是抗炎效应[13]。有研究显示IL-22的活化自噬信号可以拮抗过氧化氢介导的肝癌细胞损伤[14]。IL-22也可以参与促进细胞增殖及诱导抗凋亡过程，在机体组织细胞的免疫应答中发挥相应的维持作用[15]。IL-22结合蛋白(interleukin-22 binding protein，IL-22BP)是IL-22信号传递过程中的一个重要的调节因子，IL-22BP与IL-22R1均可与IL-22结合，而IL-22对IL-22BP的亲和力比IL-22R1高，因此，IL-22BP与IL-22结合时，可以通过减少IL-22R1与IL-22的结合，降低IL-22的生物学活性[16-17]。有研究显示，在人小肠肿瘤及小肠炎症等病变过程中，小肠组织中IL-22BP的表达水平与IL-22的生物学活性呈负相关关系，在生理环境中，IL-22BP常高表达，从而抑制IL-22的生物学活性[17-19]。在组织损伤后或在感染和随后的炎症期间，IL-22BP可以在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1及其激活的细胞因子IL-18介导下表达下调[17,19]，从而减少对IL-22生物学活性的抑制，使IL-22发挥其生物学功能。有研究发现，IL-22BP不仅在银屑病等自身免疫性炎症条件下出现表达水平下调[20]，在人结直肠恶性肿瘤中其表达水平也下调[21]；低水平表达的IL-22BP会减少其对IL-22生物学活性的抑制，从而促进相关疾病的进展[20-21]。

3 IL-22在肝细胞癌发生、发展中的作用

肝细胞癌是人类恶性肿瘤中最为常见的严重威胁人类生命健康的疾病，其发病率高、疾病进展快。国内及国外的研究者对肝细胞癌发生的危险因素、发病机制、治疗方法及预后和转归做了大量有成效的研究，但目前关于肝细胞癌发病与进展的免疫机制尚不明晰。有研究表明，坏死的肝癌细胞裂解液可能诱导Th17细胞增加IL-22的产生[22]。卢威顺等[23]研究发现，肝细胞癌合并恶性腹水患者的恶性腹水中趋化因子与炎性细胞因子存在共同作用，使恶性腹水中Th22细胞的比例较外周血明显升高，提示Th22细胞有可能参与了肝细胞癌患者恶性腹水的形成过程，并且发挥着一定的免疫调节作用。有研究发现Th22细胞及其细胞因子IL-22在肝细胞癌患者外周血中的表达水平升高，提示IL-22有可能参与了肝细胞癌的发生与发展[24-26]。施振静等[27]研究发现，肝细胞癌伴乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)后肝硬化患者的Th22细胞表达水平及IL-22表达水平均高于乙肝后肝硬化患者，早期肝细胞癌中Th22细胞表达水平及IL-22表达水平低于中晚期肝细胞癌，乙肝后肝硬化患者及肝细胞癌伴乙肝后肝硬化患者的Th22细胞及IL-22表达水平均高于慢性乙肝患者和健康受检者，而慢性乙肝患者与健康受检者之间的Th22细胞及IL-22表达水平却未见明显差异，提示Th22细胞和IL-22在乙肝后肝硬化及肝细胞癌的发生、发展过程中呈现差异表达。

Resham等[28]研究发现，在丙型病毒性肝炎后肝硬化、肝细胞癌患者中，丙型肝炎病毒核心蛋白的表达水平与IL-22、细胞因子信号传送阻抑物-3(suppresso of cytokine signaling 3,SOCS-3)蛋白的表达水平存在相关性，提示丙型肝炎病毒核心蛋白在肝细胞由正常向致癌性分化过程中发挥了潜在作用；SOCS-3是IL-22介导的生物信号通路在肝脏再生过程中的中介因子，SOCS-3和STAT-3可能是控制肝细胞癌进展的潜在治疗靶点。Shi等[29]研究发现，IL-22可促进慢性乙肝患者发展为肝细胞癌，在肝细胞癌患者中存在IL-22阳性细胞高度浸润和血清IL-22水平升高被认为是预后不良的标志。曹春萍等[14]研究发现，自噬信号通路的抑制剂3-甲基腺嘌呤可以减少人重组IL-22诱导的微管相关蛋白1轻链3蛋白(LC3)斑点形成，下调LC3-Ⅱ、Beclin1、自噬相关蛋白-5的蛋白表达，此外人重组IL-22还可以减轻由过氧化氢诱导的肝细胞癌细胞的死亡效应。可见，IL-22或可降低自由基对肝细胞癌细胞产生的毒性作用，从而促进肝细胞癌的发生与发展。

目前，关于IL-22在肝细胞癌形成过程中的作用尚存在不同意见，IL-22在机体中可能既存在抗炎作用又存在促炎作用，既可能促进肝细胞的生长亦可能诱发肝细胞癌。

4 IL-22在肝细胞癌治疗中的作用

由于IL-22的生物学活性具有可变性和多效性，因此进一步深入研究影响 IL-22的促炎和组织修复功能的因素，对制订新的与IL-22相关的基因靶向治疗及免疫治疗方案具有指导意义。

随着患者数量日渐增加，肝细胞癌日益受到世界各国的关注。目前，现有的治疗策略主要集中在肝细胞癌发生后的病情控制上。但由于疾病的复杂性，选择手术切除肿瘤、器官移植、化疗和介入栓塞治疗都存在一定的局限性。肝脏再生和组织愈合是当今备受关注的课题。IL-22是一种细胞因子，具有促进组织修复的能力，可以逆转多种药物造成的肝脏及机体损伤[1]。Saalim等[30]研究发现，在病毒和酒精诱导的肝细胞癌的治疗中，IL-22可通过STAT3介导的生物信号通路发挥调控多种人体细胞存活和增殖基因表达的生物学功能，提示IL-22在病毒和酒精诱导的肝细胞癌的治疗中可能发挥积极的作用。因此，进一步深入研究IL-22的生物学性质及调控IL-22生物学活性的因素，有助于减轻肝细胞癌对人体的损害，改善肝细胞癌患者的预后。

肿瘤相关免疫反应在癌症的发病中起着关键作用。Lee等[31]研究了T细胞因子和调节性T细胞在肝细胞癌患者接受经导管动脉化疗栓塞治疗中的临床意义，发现肝功能CTP分级A级患者IL-22的检出率高于肝功能CTP分级B/C级患者，检测到IL-22的患者总生存率明显高于未检测到IL-22的患者，提示在肝细胞癌的经导管动脉化疗栓塞治疗中，IL-22的表达水平增加可能对肝细胞癌具有积极的免疫调节作用。马跃等[32]研究发现，IL-22可能通过影响Cyclin D1的分泌而在原发性肝细胞癌的发病过程中起调控作用，提示IL-22或可作为潜在的治疗原发性肝细胞癌的新型药物。Zhao等[33]研究发现，口服二甲双胍可显著抑制肿瘤生长，并可下调IL-22的表达，同时二甲双胍还可以抑制IL-22诱导的STAT3磷酸化和下游基因Bcl-2和Cyclin D1的表达上调，在细胞水平上，二甲双胍还可以抑制Th1和Th17衍生的IL-22生成。进一步研究发现，Hippo信号通路参与了二甲双胍的抗肿瘤作用，二甲双胍可通过激活Hippo信号通路来调节IL-22介导的肝细胞癌的进展[34]。上述研究为二甲双胍及IL-22在肝细胞癌中的生长抑制和免疫调节作用提供了证据，从而拓宽了我们对二甲双胍及IL-22在肝细胞癌治疗中的作用的认识。有研究发现，通过在宿主体内使用重组IL-22BP或IL-22BP编码的信使核糖核酸，可以有效阻止结直肠肿瘤的生长[35]，这为探索将IL-22应用于肝细胞癌患者的靶向治疗提供了一些新的思路。

5 小 结

IL-22在生物学活性上具有可变性和多效性，其在恶性肿瘤发生、发展过程中发挥的作用尚不明晰，可能取决于肿瘤实体和微环境，来自Th17细胞、Th22细胞及其他可能来源的IL-22可能通过不同机制来促进肝细胞癌的发生和发展[36]。因此，进一步深入研究其机理可为探索肝细胞癌的发病机制及预防肝细胞癌的发生提供新的思路，而进一步研究IL-22与肝内微环境间的关系，可以为IL-22在肝细胞癌的靶向治疗及免疫治疗中的应用提供有效依据。综上，IL-22在预防和治疗肝细胞癌方面的作用值得进一步探索。