扶正固本利水方对脾肾阳虚型恶性腹水患者腹腔内免疫微环境的影响及临床疗效

钱朱萍, 张 翔, 顾芳红, 曹 晨, 徐黎明, 谭兴利

(复旦大学附属中山医院青浦分院, 1.中医科, 2.检验科, 3.超声科, 上海, 201700)

恶性腹水是晚期消化道恶性肿瘤的常见并发症，主要表现为腹胀如鼓、恶心、纳差、全身浮肿、畏寒肢冷、神疲乏力、胸闷气促等症状，主要原因为脾肾功能失调，中焦阳气受损，脾失健运，肾不制水，提示此时患者邪毒内盛、正气亏虚、本虚标实的病机特点[1]。临床治疗恶性腹水多采用利尿、腹腔穿刺引流或腹腔灌注化疗等“祛邪”手段，短期内虽有一定疗效，却会耗伤正气，恶性腹水常在短期内快速复发。中西医结合治疗恶性肿瘤强调“祛邪扶正”，可通过提高患者免疫功能加强抗肿瘤效果[2-3]。本研究应用中药“扶正固本利水方”联合腹腔灌注化疗辨证治疗恶性腹水取得了较好的治疗效果，改善了恶性腹水患者腹腔内免疫微环境，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取2020年8月—2021年12月在中山医院青浦分院中医肿瘤科住院治疗的脾肾阳虚型恶性腹水患者66例为研究对象，采用随机数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，每组33例。治疗组男19例，女14例，年龄41～75岁，平均年龄(63.88±9.36)岁; 对照组男18例，女15例，年龄45～75岁，平均年龄(64.33±8.42)岁。2组患者均为晚期胃癌患者。2组患者性别、年龄、癌症类型及肿瘤分期方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。脾肾阳虚型恶性腹水的中医诊断标准: 腹部胀满，恶心纳差，畏寒肢冷，全身浮肿，小便短少，大便溏薄，舌胖有齿痕，脉沉细者。纳入标准: ① 经腹水找脱落细胞检查证实为恶性腹水者; ② 符合脾肾阳虚型恶性腹水的中医诊断标准者; ③ 经病理学或者细胞学检查明确诊断的晚期胃癌者; ④ 经超声检查证实属于大量腹水者; ⑤ 预计生存期≥3个月，卡氏生活质量评分≥40分，年龄18～75岁者; ⑥ 知情同意参加本研究者。排除标准: ① 非肿瘤因素造成的腹水者; ② 伴有严重心、肝、肾功能损害或骨髓抑制者; ③ 合并有严重出血倾向或严重感染者; ④ 对本研究中所用药物不耐受或者过敏者; ⑤ 近1个月行放化疗、靶向治疗、免疫治疗等1种或多种治疗者。剔除标准: ① 未严格按规定治疗者; ② 治疗或随访期间进行其他治疗，影响结果观察，如接受全身化疗、靶向、免疫或利尿剂治疗者; ③ 自行退出者; ④ 治疗后随访失败者。

1.2 方法

2组治疗前均在超声定位下行腹腔穿刺置入腹腔引流管，连续3 d分次引流，将腹腔积液放尽。对照组单纯行腹腔灌注化疗(生理盐水250 mL和 顺铂30 mg/m2)。腹腔灌注化疗的频率为每周1次, 2周为1个疗程, 2个疗程后行疗效观察。治疗组实施腹腔灌注化疗和口服扶正固本利水方，腹腔灌注化疗方法同对照组。扶正固本利水方组方: 熟附片12 g, 补骨脂18 g, 车前子15 g, 茯苓18 g, 炒白术9 g, 黄芪18 g, 鸡血藤9 g, 干地黄18 g, 莪术9 g, 龙葵9 g。偏湿毒内盛者加白花蛇舌草15 g; 偏血瘀者加红花9 g，桃仁9 g; 偏气滞者加厚朴9 g, 大腹皮9 g。所用中药均为中药房提供，代煎汤剂，每日早晚餐后1 h左右温服，每次200 mL。2周为1个疗程，2个疗程后行疗效观察。2组腹腔灌注化疗间歇期不再引流腹水。治疗期间患者若发生低蛋白血症、骨髓抑制或肝损等情况，则给予相关对症治疗。

1.3 观察指标

外周血T细胞亚群指标: 2组患者分别于治疗前及治疗2个疗程后清晨空腹抽取外周血4 mL, 应用流式细胞仪技术检测T细胞亚群的各项相关指标(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。腹水免疫细胞因子指标: 2组患者分别于治疗前及治疗2个疗程后抽取腹腔积液4 mL, 低温离心，取上清液，采用酶联免疫吸附法测定受试者腹水免疫细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-10(IL-10)水平。腹水疗效指标: 2组患者分别于治疗前及治疗2个疗程后行腹部B超检查观察腹水量，以世界卫生组织的癌性溶液疗效判定标准判定疗效。不良反应指标: 2组患者分别于治疗前及每周化疗后清晨空腹抽血，检测血常规和肝肾功能观察骨髓抑制、肝肾毒性，并观察每周化疗后恶心、呕吐、腹泻等情况。

1.4 评价标准

腹水疗效评价标准: ① 完全缓解，腹水全部消失; ② 部分缓解，腹水减少>50%; ③ 稳定，腹水减少25%～50%; ④ 无效或进展，腹水减少<25%或进一步增加。评价标准参照世界卫生组织癌性溶液疗效判定标准制订[4]。有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/患者总例数×100%。患者因在治疗期间腹胀难忍而再次引流腹水，视为无效。不良反应评价标准: 参照世界卫生组织抗癌药物不良反应分级标准[5]进行评价。

1.5 统计学方法

采用 SPSS 19.0 软件分析数据。计量资料行t检验或方差分析，等级资料行秩和检验，计数资料行卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 外周血T细胞亚群指标

治疗前, 2组外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差异有统计学意义(P<0.05); 与对照组比较，治疗组外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差异有统计学意义(P<0.05), 见表 1。

表1 2组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群各项指标比较

2.2 腹水免疫细胞因子指标

治疗前, 2组腹水IFN-γ和IL-10比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，治疗组腹水IFN-γ较治疗前增高, IL-10较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05); 与对照组比较，治疗组治疗后腹水IFN-γ增高, IL-10降低，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组治疗前后腹水免疫细胞因子指标比较 ng/L

2.3 腹水总有效率指标

治疗组恶性腹水治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组治疗总有效率比较[n(%)]

2.4 2组治疗后不良反应发生率比较

2组均发生胃肠反应及骨髓抑制不良反应。治疗组骨髓抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组治疗后不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

癌性腹水可以归为中医学的“臌胀”范畴，临床表现为腹部胀大如鼓，腹壁青筋显露，皮肤苍黄，四肢消瘦，腹部或可触及肿块。对臌胀的描述可追溯到《素问·腹中论》: “有病心腹满，旦食则不能暮食……名为鼓胀。”此后历代医家归纳总结，认为臌胀多由长时间酒食不节、情志所伤、劳欲过度、血吸虫感染以及黄疸、积聚等引起。其病机主要为脾、肾功能失调，导致气滞血瘀水停，水液异常停聚于腹中而成臌胀[6]。恶性腹水是现代医学的病名，是臌胀的一种特殊类型，是积聚迁延日久所致，其不仅有气滞、血瘀、水停等病理产物，更因积聚发展至后期脏腑精气衰败，从而形成邪毒内盛、正气亏虚、本虚标实病机特点。因此临床治疗恶性腹水，需标本兼治。国家级名中医魏克民教授治疗恶性腹水主要根据“气滞湿阻、瘀结水留、脾肾阳虚、肝肾阴虚”16字辨证要点[7], 针对气、血、水的偏盛采用行气、活血、利水之法，根据脏腑阴阳的偏衰采用温补脾肾或滋补肝肾之法，取得了较好的疗效。

恶性腹水总体属本虚标实，虚实夹杂之证，但其中仍有虚实之偏重。研究[8]显示，恶性腹水属虚证者占74.07%，其中又以脾肾阳虚证最为多见。首都名中医李佩文应用具有温阳化瘀利水的消水膏治疗恶性腹水[9], 临床研究结果显示有效率为56%。陈为斌等[10]应用真武汤加减联合腹腔灌注化疗治疗脾肾阳虚型恶性腹水的疗效好于单纯腹腔灌注化疗。本研究所用扶正固本利水方由济生肾气丸加减化裁而来，由附片、补骨脂、车前子、茯苓、炒白术、黄芪、鸡血藤、干地黄、莪术及龙葵10味药组成，全方具有温补脾肾、行气化瘀利水的功效，兼顾益气养血，与脾肾阳虚型恶性腹水患者本虚标实之证相合。既往对扶正固本利水方的临床研究[11]发现，扶正固本利水方能提高脾肾阳虚型恶性腹水的疗效，改善患者的生活质量和中医证候。大量研究[12-14]显示，中医药抗肿瘤作用多与调节人体免疫功能有关，因此本研究从免疫角度探讨扶正固本利水方对腹腔内免疫微环境的影响。

免疫功能失调是影响肿瘤在人体内发生和发展的重要因素。恶性肿瘤患者免疫功能异常表现为体内全T淋巴细胞(CD3+)、辅助性T淋巴细胞(CD4+)数量减少，抑制性T淋巴细胞(CD8+)数量增加，且这种趋势在晚期恶性肿瘤患者中更加明显[15]。Th1、Th2细胞是辅助性T淋巴细胞的重要亚群，Th1细胞通过分泌相关免疫因子发挥免疫杀伤的作用，其分泌的IFN-γ可抑制肿瘤细胞增殖，并促进其凋亡[16]。Th2细胞通过分泌相关免疫因子起到免疫调节的作用，其中IL-10通过直接或间接抑制T细胞的活化作用而促进肿瘤的生长[17]。本研究结果显示，治疗组治疗恶性腹水的有效率高于对照组，提示扶正固本利水方可有效提高恶性腹水的疗效。2组治疗后不良反应发生率比较结果显示，治疗组骨髓抑制发生率低于对照组，可见扶正固本利水方通过调节Th1、Th2细胞表达发挥扶正抗癌的作用，与文献[18]报道类似。治疗前后2组外周血T细胞亚群比较结果发现，扶正固本利水方可提高体内CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，提示扶正固本利水方可改善患者细胞免疫功能。2组腹水免疫因子水平比较结果提示，扶正固本利水方可调节腹腔内免疫细胞因子水平，上调腹水IFN-γ(Th1)表达水平，下调腹水IL-10(Th2)表达水平，由此改善恶性腹水患者腹腔内免疫微环境。

综上所述，扶正固本利水方可改善恶性腹水患者腹腔内免疫微环境，并提高恶性腹水疗效，减轻腹腔灌注化疗引起的骨髓抑制。