慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度与肾损伤的相关性分析

肖 璐， 颜学兵， 费媛媛

1 徐州医科大学 研究生院， 江苏 徐州 221000； 2 中国人民解放军陆军第七十一集团军医院 感染科， 江苏 徐州 221000；3 徐州医科大学附属医院 感染科， 江苏 徐州 221000； 4 宿迁市第一人民医院 感染科， 江苏 宿迁 223800

HBV具有泛嗜性，不仅可导致肝损伤，还可以引起其他系统损伤，如肾脏、骨髓、血管等，其中肾脏受累为最常见的肝外表现。HBV导致肾损伤的机制及其影响因素并未完全明确。由HBV感染引起的肾损伤的病理机制可能是多方面、多通路的。研究显示，HBV感染继发的肾损伤可能与HBV直接侵犯肾组织[1-2]以及促进HBV免疫复合物沉积[3-6]有关。此外，安梦丽等[7]研究结果表明HBV x基因(HBx)可通过诱导足细胞凋亡造成肾损伤。本研究旨在了解肝纤维化与慢性乙型肝炎(CHB)患者肾损伤的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2010年5月—2019年10月徐州医科大学附属医院、江苏省人民医院等省内多家医院的CHB患者。纳入标准：年满18周岁，诊断为慢性乙型肝炎，诊断标准参考《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]。排除标准：孕产妇，既往有高血压、糖尿病、慢性肾炎、服用肾毒性药物等其他可能引起肾损伤病史的患者；合并丙型肝炎等其他病毒性肝炎；既往有酒精性肝病、肝豆状核变性、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、布加综合征等其他肝病患者；既往已行阿德福韦酯等抗病毒药物治疗的患者；合并肝癌或其他严重疾病等。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 患者年龄、性别、临床诊断、流行病学史及既往病史(高血压、糖尿病、吸烟饮酒史、服药史等)。

1.2.2 检测指标 血常规：白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)等。肝功能：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆汁酸(TBA)、乳酸脱氢酶(LDH)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、腺苷脱氨酶(ADA)、总蛋白、白蛋白(Alb)、球蛋白等。肾功能：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)，根据简化的肾脏疾病膳食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算肾小球滤过率(estimated glomerular rate，eGFR)。同时将eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2定义为肾损伤。eGFR=186×SCr-1.154×年龄-0.203×性别(男性=1.000,女性=0.742)，简化MDRD公式中SCr单位为mg/dL，年龄单位为岁。其他指标：总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(apoA)、载脂蛋白(apoB)、甲胎蛋白(AFP)、HBV DNA定量、HBV标志物定量。以上血液指标均使用大型生化自动检测仪，由医院检验科按照标准步骤进行检测。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，采用Kolmogorov Smirnov检验进行正态分布检验。非正态分布计量资料以M(P25～P75)表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用一元线性回归分析和Spearman偏相关分析确定FIB-4与估算肾小球滤过率(eGFR)之间的关系。采用多因素Logistic回归模型评估肾损伤的风险因素，计算优势比(OR)和95%CI。采用多分类Logistic回归分析不同分组的FIB-4与肾损伤的关系，计算OR和95%CI。绘制ROC曲线分析FIB-4在肾损伤诊断中的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入患者798例。根据研究对象FIB-4的四分位数，将人群分为4组，Q1组(FIB-4≤0.74)200例，Q2组(0.74

2.2 通过年龄和性别矫正后的FIB-4与临床特征的相关性 FIB-4与年龄具有相关性(r=0.650，P<0.001)，经过矫正年龄、性别后采用Spearman偏相关分析确定FIB-4与eGFR之间的关系。统计分析显示，FIB-4与ALT、AST、ALP、GGT、LDH、TBil、DBil、总蛋白、Alb、球蛋白、LAP、PLT、eGFR、HBV DNA、AFP存在明显相关性(P值均<0.05)(表2)。一元线性回归分析结果显示，eGFR与FIB-4呈负相关(R2=0.192 9)(图1)。

图1 FIB-4与eGFR相关性

2.3 肾损伤危险因素的Logistic回归分析 以CHB患者诊断肾损伤为因变量，将单因素分析中具有统计学意义的指标作为自变量，采用多因素Logistic回归分析肾损伤的独立危险因素。结果显示，HBV DNA和FIB-4是肾损伤的独立危险因素(P值均<0.05)(表3，图2)。

表1 按FIB-4分层的研究人群特征

表2 年龄和性别矫正后的FIB-4与临床特征的相关性

图2 不同FIB-4组的肾损伤发生率

2.4 FIB-4分组与肾损伤风险的相关性 以FIB-4的Q4组作为参考组，多因素Logistic回归分析不同水平的FIB-4与肾损伤的关系。与Q4组相比，Q1、Q2和Q3组肾损伤发病风险分别降低8.9%、71.3%和56.1%。在进行性别矫正后，Q1、Q2和Q3组肾损伤的风险分别下降88.7%、71.1%和45%。模型3在模型2的基础上对ALP、GGT、TBil、DBil、TBA、LAP和AFP进行矫正。结果发现，与Q4组相比，Q1、Q2和Q3组肾损伤的风险分别下降83.8%、58.3%和37.9%。上述结果提示，随着FIB-4四分位数的降低，肾损伤风险逐渐下降。

表3 肾损伤危险因素的Logistic回归分析

2.5 FIB-4对肾损伤的预测价值 ROC曲线分析结果显示，预测肾损伤的AUC为0.74(95%CI：0.67～0.82，P<0.001)，敏感度为0.47，特异度为0.93，最佳截断值为3.48(图3)。

图3 FIB-4预测肾损伤的ROC曲线

3 讨论

HBV感染是一个重大的全球卫生问题[9]。我国现有HBV感染者超7000万，其中CHB患者约占1/3[8]。除HBV导致的肝脏病变，HBV引起的其他器官损害亦影响着多数人的生命及心理健康。一项韩国研究[10]表明，HBsAg阳性与慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)发生的高风险相关，HBsAg阳性者蛋白尿的发生率较高，慢性HBV感染可能是CKD发病率增加的一个因素。Fabrizi等[11]研究显示，在CKD患者中，HBV感染者较未感染者出现终末期肾病的风险增加，接受核苷类似物治疗较未经治疗者风险降低。

CHB患者出现肾损伤的因素尚未完全明确。刘颖等[12]和段英等[13]研究表明，肝硬化的进展与肾损伤发生率增加有关。周静婷等[14]研究表明，CHB患者肝脏炎症活动程度与肾损伤有关。本研究发现，HBV DNA和FIB-4为CHB患者发生肾损伤的独立危险因素。然而，既往研究[14]未发现HBV DNA与肾损伤的关系，与本研究结果不一致。进一步分析肝纤维化程度与临床诊断为CHB患者肾损伤之间的关系发现，高FIB-4与肾损伤风险增加相关，FIB-4截断值为3.48，可用于鉴别肾损伤患者。

目前尚未见报道明确HBV相关的肝纤维化是否参与了继发性的肾损伤，但在NAFLD患者研究中发现，非酒精性脂肪性肝炎组织学的严重程度与肾功能下降相关，独立于传统的危险因素、胰岛素抵抗、代谢综合征的组成部分[15]。NAFLD患者肝纤维化程度高与CKD风险增加有关，高FIB-4与CKD风险增加相关[16]。上述发现均提示肝纤维化与肾损伤具有潜在交联。本研究选择临床上应用广泛的FIB-4作为肝纤维化评估手段，分析了HBV感染者的肝纤维化程度与肾损伤的相关性。结果发现FIB-4水平高的患者，肾功能受损出现的风险更高，提示HBV相关的肝纤维化可能是导致CHB患者出现肾损伤的重要因素。

表4 FIB-4与肾损伤风险的相关性

综上，HBV感染相关的肝纤维化与患者肾损伤具有显著的相关性。本研究为回顾性分析，有一定的局限性。多数患者未经肝穿刺活检证实肝纤维化程度。考虑肝穿刺活检为有创性操作，患者接受度有限，大样本穿刺研究受限，目前部分非侵入性指标或模型被用于预测慢性病毒性肝炎肝纤维化严重程度[8, 17-19]，如FIB-4、APRI、GPR、GqHBsR等，结合FIB-4对于肝纤维化有较好的预测水平[17, 20]，故选择FIB-4作为肝纤维化评估手段。笔者认为FIB-4对于肝纤维化出现肾损伤的预测价值有限，可能需要结合超声影像学和瞬时弹性成像[21]、磁共振扩散加权成像[22]更好地分析CHB患者肾功能的影响因素。

伦理学声明：本研究方案于2020年11月2日经由中国人民解放军陆军第七十一集团军医院伦理委员会审批，批号：2020-008。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：肖璐负责课题设计，资料分析，撰写论文；费媛媛参与数据整理；颜学兵负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。