乳腺癌患者血液NRR 和MRR 的变化及其临床意义

郭 岷，白永颖，张靖华

（浙江大学医学院附属妇产科医院检验科 浙江 杭州 310006）

乳腺癌是全世界女性最常见的癌症。世界范围内，乳腺癌约占女性恶性肿瘤的30%，具有极高病死率，可高达15%。据统计，2018 年约有210 万女性被诊断出患有乳腺癌；其中，年龄在40 以下占比高达11.7%。目前乳腺癌的年龄发病率和病死率呈现增高趋势，预计到21 世纪30 年代，我国女性乳腺癌发病率将较2008 年上升31.15%，发病人数达23.4 万例。早筛查、早诊断、早治疗是预防乳腺癌、提高患者生存率的关键。影像学检查和乳房检查是乳腺癌主要的筛查方法，但仍会漏诊10%～40%的早期乳腺癌。肿瘤标志物检测是乳腺癌的另一种有效的筛查方式，糖类抗原153（carbohydrate antigen153, CA153）是乳腺癌最为重要的特异性较强的标志物，然而CA153 在早期阶段的灵敏度有限，仅在晚期阶段有一定的诊断价值。因此，积极寻找有利于乳腺癌癌早期诊断和病情进展相关因素具有重要意义。近年来越来越多的证据支持炎症在癌症发展、进展、转移和治疗抵抗中的作用。外周血中性粒细胞、单核细胞是天然免疫中的重要效应细胞，在各种炎症状态中起关键作用。确定血液学参数对全身炎症反应的作用具有积极意义。当前鲜有关于乳腺癌炎症标志物中性粒细胞红细胞比率（neutrophil-to-red blood cell ratio, NRR）、单核细胞红细胞比率（monocyte-to-red blood cell ratio,MRR）的报道。本文旨在探讨乳腺癌患者术前NRR 和MRR 的变化及其临床意义，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年8 月—2021 年8 月浙江大学医学院附属妇产科医院收治的乳腺癌患者278 例为乳腺癌组，按照性别年龄匹配原则，选取健康体检者278 例为正常组。

纳入标准：①全部女性患者的年龄在18 周岁以上；②经术后病理证实为乳腺恶性病变；③认知功能良好。排除标准：①术前采取药物、放疗或者化疗等治疗措施；②妊娠期、哺乳期女性；③血液病、自身免疫性疾病、传染性疾病或其他恶性肿瘤疾病。乳腺癌组年龄20 ～82 岁，平均年龄（50.79±11.03）岁。根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）分期标准，O 期（原位癌）47 例，Ⅰ期111 例，Ⅱ期95 例，Ⅲ期22 例和Ⅳ期3 例。正常组年龄20 ～82 岁，平均年龄（50.79±11.03）岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（＞0.05），具有可比性。本研究通过了医院免知情同意申请并经浙江大学医学院附属妇产科医院伦理委员会批准（伦理审批号：IRB-20210315-R）。

1.2 方法

所有对象在清晨空腹状态下抽取外周静脉血并充分混匀，使用日本Sysmex XN9000 血液分析仪检测并计算NRR、MRR 水平，NRR 为绝对中性粒细胞计数除以绝对红细胞计数，MRR 为绝对单核细胞计数除以绝对红细胞计数。CA153 检测仪器为瑞士Roche Cobas e801 全自动电化学发光免疫分析仪试剂，所有检测试剂均为原装配套。CA153 以24 U/mL 为肿瘤标志物的临界值，超过临界值判定为阳性结果。所有操作均严格按照仪器标准操作程序进行。

1.3 观察指标

比较NRR、MRR 在乳腺癌组和正常组的水平变化及其在乳腺癌患者一般临床资料、不同临床病理特征、TNM分期、分子亚型的关系及其在乳腺癌的诊断效能。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1 乳腺癌组和正常组NRR、MRR 的比较分析

乳腺癌组NRR、MRR 的水平分别为0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11）；正常组NRR、MRR 的水平分别为0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09）。乳腺癌组NRR、MRR 的水平均高于正常组，差异均有统计学意义（＜0.05），见图1。

图1 乳腺癌组和正常组NRR、MRR 的水平

2.2 NRR、MRR 与乳腺癌癌患者一般临床资料、不同临床病理特征、TNM 分期、分子亚型的关系

年龄＜50 岁的乳腺癌患者的MRR 水平高于年龄≥50 岁患者，差异有统计学意义（＜0.05）；未绝经患者的NRR、MRR 水平均高于已绝经患者，差异有统计学意义（＜0.05）；在肿瘤大小方面，肿瘤直径＞2 cm患者的NRR 水平高于肿瘤直径≤2 cm 患者，差异有统计学意义（＜0.05），见表1。然而NRR、MRR 在231 例浸润性乳腺癌患者的病理类型、淋巴结转移、TNM 分期、ER、PR、HER2、Ki-67 和分子亚型上，差异无统计学意义（＞0.05），见表2。

表1 NRR、MRR 与乳腺癌患者不同临床资料的比较

表2 NRR、MRR 与浸润性乳腺癌患者不同临床病理资料的比较

表2（续）

2.3 NRR、MRR 诊断乳腺癌的效能评价

ROC 曲线分析表明，NRR、MRR 呈现了较好的乳腺癌诊断性能，NRR 和MRR 的分别达到了0.575 和0.660，见图2。根据约登指数将NRR 的cut-off 值设为0.874 时，其灵敏度为30.22%，将MRR 的cut-off 值设为0.086 时，其灵敏度达到62.95%%。而乳腺癌患者中CA153 超过临界值数量仅为12 例，灵敏度仅为4.32%。

图2 NRR、RR 诊断乳腺癌的ROC 曲线

3.讨论

乳腺癌是全球女性最常见的癌症。乳腺癌患者发病初期较为隐匿，入院治疗时许多患者基本已进入中晚期，错过了最佳治疗时机，早期检测早期发现早期治疗对提高乳腺癌患者生活质量十分重要。以液体活检为代表的循环肿瘤细胞、循环miRNA、外泌体等新技术作用不确定且成本高昂，临床应用受到一定限制。克服癌症患者的诊断问题和诊断局限性是现代医学的重要研究目标。常规血液检测中的血液学参数一直被认为是全身炎症反应的标志物。中性粒细胞和单核细胞是血常规中重要的血液学参数。中性粒细胞、单核细胞在肿瘤的发生、发展和预后中发挥着重要作用。中性粒细胞分泌促进癌症生长的细胞因子，能够抑制由淋巴细胞介导的免疫反应。单核细胞能够抑制淋巴细胞活化并促进肿瘤进展。

本文通过外周血红细胞为内参，探讨NRR、MRR 在乳腺癌患者外周血的表达水平及其临床价值。结果提示，乳腺癌患者的NRR、MRR 的水平分别为0.71（0.55，0.90）和0.09（0.07，0.11），高于正常组的0.65（0.52，0.80）和0.08（0.07，0.09），差异均有统计学意义（＜0.05）。提示NRR、MRR 可能成为诊断乳腺癌的辅助标志物。ROC 曲线分析结果显示，NRR 和MRR 的分别达到了0.575 和0.660，均呈现了较好的诊断价值。根据约登指数计算，尽管NRR 的灵敏度仅为30.22%，然而MRR 的灵敏度却高达62.95%，而乳腺癌患者中CA153的灵敏度仅为4.32%，远远低于NRR 和MRR 的诊断灵敏度。提示NRR 和MRR 对目前常用的肿瘤标志物CA153 起到了良好的补充作用，有利于达到早发现早治疗的目的。

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，肿瘤大小、病理类型、TNM 分期、淋巴结转移、受体表达状态、分子亚型等均会影响患者治疗和预后。这些预后指标依赖于病理活检，然而病理性活检是侵袭性检查且费时费力。因此，寻找简单快速的指标，帮助临床医生区分乳腺肿瘤性质，预测相关临床病理特征具有重要意义。本文结果提示，肿瘤直径＞2 cm 患者的NRR 水平高于肿瘤直径≤2 cm 患者，差异具有统计学意义（＜0.05）。肿瘤大小是决定临床分期的重要部分，也是判断治疗效果的一个重要指标。因此，对肿瘤大小进行有效评估在乳腺癌患者治疗方案的制定和预后判断中具有重要作用，可以帮助医生更为精确地对患者的病情进行预测，进而选择最有效的治疗方法。

综上所述，NRR、MRR 水平在乳腺癌患者中升高，NRR 可以为肿瘤大小提供参考。NRR、MRR 检测操作简单、可重复强、费用低廉，是术前易获得的血液学指标，可辅助乳腺癌的诊断。