新精神活性物质依赖性评估实战应用研究

王丹 乔艳玲 李香豫 徐鹏

1. 公安部禁毒情报技术中心 2. 毒品监测管控与禁毒关键技术公安部重点实验室

引言

近年来，包含新精神活性物质在内的新型毒品在世界范围内层出不穷，造成了极大的社会危害，也给禁毒工作带来了巨大挑战。新精神活性物质是指“未被联合国《1961年麻醉品单一公约》和《1971年精神药物公约》所管制，但存在滥用、可能对公共健康产生危害的单一或混合物质”。这类物质又被称为策划药物、毒品类似物或合法兴奋剂。这些新精神活性物质通常具有更强的精神活性和成瘾性，严重损害滥用者的身体健康，严重危害公共安全。同时，由于新精神活性物质往往突然出现并快速流行，政府对新精神活性物质的列管必然具有滞后性。本文针对研究中尚未被列管的新精神活性物质是否需要列管、如何依法管控的问题进行探讨，阐述了进行新精神活性物质依赖性评估研究的意义，介绍了进行新精神活性物质依赖性评估研究的基本实验技术，并以氟胺酮为例，介绍了新精神活性物质依赖性评估的实战应用。

一、新精神活性物质依赖性评估研究的意义

由于新精神活性物质种类繁多、更新换代速度快及研究样品较难获取等原因，世界范围内对新精神活性物质的依赖性缺乏系统性研究，不同实验室数据无法进行横向比较，难以及时获取有价值的实验数据，导致某些物质缺乏列管依据，无法及时管控。同时，我国已列管了188种新精神活性物质，并整类列管了芬太尼类物质、合成大麻素类物质，但与管控相配套的多种新精神活性物质依赖性折算标准仍相对滞后或缺失，导致相关案件立案追诉标准和定罪量刑标准难以确定，给执法打击带来很大困难。因此，亟需开展新精神活性物质依赖性评估工作，为解决禁毒实战中的新精神活性物质“管不管”“判不判”“如何判”等难题提供技术支撑。

（一）开展依赖性和危害性评估是新精神活性物质列管的必要环节

在对新精神活性物质进行列管之前通常需要进行充分的前期论证，开展系统性的文献调研，并在分析大量实验数据的基础上科学评估其依赖性和危害性，综合判断是否有必要将其纳入列管范围。例如，联合国麻醉药品委员会（麻委会）对于某种新精神活性物质是否列入国际公约进行管制，首先必须由世界卫生组织药物依赖专家委员会对其一般药理学特征、毒性、依赖性及滥用潜力等进行评估，麻委会再依据评估报告决定是否将其进行列管。

（二）开展依赖性和危害性评估是确定立案追诉和定罪量刑标准的必要依据

新精神活性物质管控工作的重中之重是出台立案追诉和定罪量刑标准等法律适用配套文件，为依法打击和惩治新精神活性物质犯罪提供法律依据。新精神活性物质相对传统毒品的折算数量是确定立案追诉和定罪量刑标准的重要依据。国际通行做法是参考新精神活性物质依赖性和危害性实验数据，确定该毒品与某种传统毒品（如美国是大麻，我国是海洛因）的依赖性折算标准，并以此为依据出台办理相关案件中新精神活性物质的立案追诉和定罪量刑数量标准。因此开展依赖性和危害性评估工作在有效打击涉新精神活性物质犯罪、提升新精神活性物质管控水平方面起到不可或缺的技术支撑作用。

（三）开展依赖性和危害性研究是提高戒毒康复效果的必要途径

吸毒成瘾及康复治疗一直是学术界研究的热点问题之一。近年来层出不穷、种类繁多的新精神活性物质的泛滥，使戒毒康复工作面临的挑战更加严峻复杂。迎难而上，进一步加强依赖性和危害性研究工作是破解这一难题的必要途径。通过加大对新精神活性物质成瘾机制、作用靶点等相关基础研究和应用研究力度，可为研发更有效的戒断治疗药物和治疗手段提供必要的科学依据。

二、新精神活性物质依赖性评估方法

目前，国内外开展依赖性及危害性研究的实验室大多依托于高校建立，主要开展药物成瘾的神经分子学机制、共患精神疾病等领域的基础理论研究，较少涉及折算标准、法律适用等法庭科学方面的研究，与禁毒实战产生脱节，无法满足新精神活性物质管控工作的实际需求。为满足新精神活性物质管控工作对依赖性和危害性评估工作的迫切需求，切实解决评估工作中面临的实际困难，禁毒情报技术中心毒品实验室以边建设边应用、以应用促建设的思路部署开展新精神活性物质的依赖性和危害性评估工作，并将其列为特色和重点研究方向之一。

不同新精神活性物质种类、结构、药理学特征、致成瘾不同，单一的研究方法难以准确评价其成瘾特性，目前国内外对新精神活性物质依赖性评估主要是从神经药理学、躯体依赖性和精神依赖性三个方面来进行研究[1]。

（一）神经药理学

神经药理学重点从分子水平和神经化学的角度，阐释神经系统药物的作用及其机制。新精神活性物质的神经药理学研究主要包括离体药理学和在体药理学研究两大方面。

离体药理学主要研究新精神活性物质与其作用靶点（受体、转运体等）的结合特征以及结合后功能等特性。离体药理学研究主要分析药物与对应受体结合的强弱及后续对受体的激动能力或对神经递质释放/重摄取的影响。较为经典且广泛使用的离体药理学研究手段包括放射配体-受体（或转运体）结合实验技术，35S-GTPγS结合实验、胞内cAMP浓度测定、胞内钙浓度测定、突触小体释放/重摄取实验等。除此之外，表面等离子共振技术等近年来快速发展，也被应用于评价新精神活性物质的体外药理学评价中。

许多毒品通过影响中枢不同脑区神经元突触中的重要神经递质，如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等的浓度，产生效应。如研究表明，亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等神经兴奋性毒品，造成脑中5-羟色胺神经递质浓度增高。因此，新精神活性物质的在体药理学，研究目标主要是不同类型新精神活性物质对上述神经递质浓度变化的影响，进而考察或评估新精神活性物质潜在的依赖性和危害性。较为经典的研究方法是“颅内微透析+高效液相色谱”的分析技术（如图1所示）[2]，近年来，基于光遗传的神经药理学分析技术成为研究热点，已开始应用于毒品在体药理学研究领域。

图1 颅内微透析技术

神经药理学可以从细胞、受体以及分子水平，深入了解新精神活性物质依赖形成的神经生物学机制。但是，上述结果还应当在整体动物水平上，甚至在新精神活性物质药物依赖者中作进一步的研究确证，通过整体动物水平进行毒品的躯体依赖性评估和精神依赖性评估。

（二）躯体依赖性

躯体依赖性指用药者形成依赖于外源性物质的存在才能维持正常生理功能的特殊状态。躯体依赖引起的戒断综合症主要包括停止使用药物或减少使用剂量或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊心理生理症状群。目前研究显示，阿片类药物引起的躯体戒断症状比较明显，因此，目前评价躯体依赖性的实验大多是针对阿片类药物。其他类别新精神活性物质的躯体依赖性研究也有一些报道，观察到了很多躯体戒断症状。目前评价药物躯体依赖性的动物实验方法主要包括以下四种：自然戒断实验、催促戒断实验、替代实验和诱导实验。由于每种方法观察的指标都不相同，通常可结合药效学和一般药理学表现来选择适当的方法。

（三）精神依赖性

绝大部分新精神活性物质都能够产生不同程度的精神依赖性。由于很多新精神活性物质能明显改变用药者的情感和体验，产生一种轻松欣快的感觉，从而促使用药者周期性或连续地出现感受欣快效应的用药欲望。目前对新精神活性物质进行精神依赖性评估的动物实验研究方法主要包括条件性位置偏爱（Conditioned Place Preference, CPP）试验、自身给药（Drug Self-Administration, DSA）试验、药物辨别（Drug Discrimination, DD）试验、行为敏化（Behavioral Sensitization, BS）试验等四种。

研究药物成瘾和滥用的动物行为药理学模型有很多，但都只能模拟人类成瘾行为的某一个方面，没有一个模型能够完全模拟人类的成瘾行为。因此，在新精神活性物质成瘾性评价中，需要对不同动物模型进行效度验证，同时也应结合多种成瘾研究动物模型结果来进行综合判断。

三、新精神活性物质依赖性评估实战应用举例

（一）利用滥用监测选择评估目标

通过对全国新精神活性物质滥用数据的监测统计以及禁毒管控形势需要分析，2021年，禁毒情报技术中心毒品实验室对氟胺酮的依赖性及滥用风险进行了评估[4]。

（二）依赖性评估示例

氟胺酮的药理作用主要为镇静、抗抑郁等作用，因而对氟胺酮主要进行精神依赖性评估。由于氟胺酮在化学结构上与氯胺酮相似（如图2所示），常被药物滥用者作为氯胺酮的替代物使用，在进行评估时，以氯胺酮作为阳性对照进行比较。

图2 氟胺酮及氯胺酮的结构

1. 条件位置偏爱试验

条件性位置偏爱依据巴甫洛夫条件性反应原理进行，观察药物是否使动物在伴药盒停留时间显著延长，以评估药物产生是否具有奖赏效应和精神依赖性潜力[3]（实验装置如图3所示）。该试验可以作为初筛手段，判断是否进行下一步的依赖性评估，但 CPP 试验本身不能判断某种药物是否具有依赖性，因为自然性奖赏物质巧克力、糖水等均可造成CPP，但其通常并不具有成瘾潜力。

图3 条件位置偏爱箱

结果表明，氟胺酮会导致大鼠的条件位置偏爱作用，出现条件位置偏爱现象的最小计量为3 mg/kg体重，这一计量与氯胺酮一致，表明氟胺酮应进行下一步的依赖性评估。

2. 自身给药试验

通常具有依赖特性的药物对动物的觅药行为和用药行为均具有强化效应，能使动物形成稳定的操作式条件反射行为。自身给药试验通过训练实验动物模拟人的主动用药行为，动物通过操作压杆或者鼻触获取药物（如图4所示），利用动物的主动觅药行为和复吸行为反映实验动物对药物的渴求，客观评价药物的成瘾潜力反映药物的强化效应。从自身给药试验结果评价药物的精神依赖性潜力主要包括是否能形成稳定的自身给药行为、试验药物是否能替代标准阳性对照药的自身给药效能、变换训练自身给药的控制程序是否引起动物自身给药行为的改变。一般来说，能够形成动物自身给药行为的药物都具有强烈的精神依赖性潜力。

图4 自身给药试验技术

训练大鼠学会通过主动鼻触按钮，由电子装置注射氟胺酮药物，记录大鼠在4小时内主动触碰按钮获取药物的情况。结果显示，大鼠自身给药行为明显，且在同样浓度的氟胺酮与氯胺酮下，大鼠获取氟胺酮更加频繁。自身给药实验结果说明氟胺酮具有显著的药物精神依赖性潜力。

3. 自发活动及行为敏化试验

行为敏化指反复、间断给予某些依赖性药物（如甲基苯丙胺、可卡因、吗啡、尼古丁等）后，动物对依赖性药物的行为效应呈进行性增加。一般来说，能导致行为敏化的药物通常具有能产生类似精神分裂症的阳性症状，这类药物通常具有精神依赖性或有滥用倾向。因此，行为敏化模型是一个与药物成瘾、复吸和渴求密切相关的模型，可用于药物依赖性的评价中。

连续7天内，对大鼠给与氟胺酮药物，剂量为1、10、30mg/kg体重，观察其给药后一段时间内的运动情况。此后停止用药14天，在第22天再次给药，观察大鼠的运动情况。结果发现，大鼠在给予氟胺酮药物后出现了活动增强的状态，且在连续7天给药的时间内活动情况基本一致；在氟胺酮给药剂量为30mg/kg体重时，第22天给药后，大鼠自发活动情况明显增强。表明氟胺酮导致大鼠的自发活动增强，且在一定剂量下会出现延迟敏化现象，这是精神兴奋药物的典型特征。

4. 药物辨别试验

药物辨别试验是一种利用辨别实验箱和各种训练程序训练动物区分不同药物的主观感受，并产生与之相应的稳定的行为反应的行为药理学方法。该方法可以用来研究药物是否能使实验动物做出辨别或区分，继而产生不同的行为反应。常用的方式是首先训练实验动物，触碰正确的压感或鼻触后，可以获得药物或食物，错误则会受到电击等惩罚（如图5所示）。此后，换用需评价的药物，观察动物是否能正确识别新的药物。通过辨别行为形成的速率达标时间长短、每个训练期的首次压杆正确率高低、延长药物辨别训练后应正确选择反应的相对频率（即准确性集中度），评估药物的辨别刺激性质。

利用5mg/kg体重氯胺酮对大鼠进行药物辨别训练，直到大鼠能正确分辨氯胺酮及生理盐水，此后观察经训练后的大鼠是否能分辨氟胺酮及生理盐水。实验发现，经训练后的大鼠辨别氟胺酮与生理盐水的能力与辨别氯胺酮与生理盐水的能力基本一致。

5. 评估结论

综合条件位置偏爱、自身给药、药物辨别和自发活动及行为敏化实验结果，氟胺酮具有显著的药物依赖性，且氟胺酮的药物依赖性与氯胺酮相近。

（三）依赖性评估研究的成果应用

2021年11月12日，国家禁毒办根据依赖性评估实验结果发布了《氟胺酮和7种合成大麻素依赖性折算表》，为各地打击新精神活性物质犯罪提供了法律依据，切实解决了各地在防范打击新精神活性物质犯罪中的突出问题，得到了全国公检法多级部门的一致好评。在《氟胺酮和7种合成大麻素依赖性折算表》发布仅1个多月后，最高法、最高检等相关部门分别来电表示感谢，省、市、县（区）多级公安禁毒部门和检察办案单位发来感谢信，特别指出依赖性折算表“为执法办案及时提供有效参考，为精准打击毒品犯罪，维护社会安全稳定提供科学依据”，“为案件侦办和顺利移诉提供了重要事实依据”，“为案件的侦办、逮捕、移送起诉起到至关重要的作用”。

四、结语

成瘾性和危害性评估工作满足了新精神活性物质管控工作对成瘾性和危害性评估工作的迫切需求，切实解决了评估工作中面临的实际困难，具体包括：

（1）建立了一套评估体系。应用国际认可的成瘾性和危害性评估方法，通过前期大量的实验摸索，完善了大鼠自身给药、小鼠急性毒性等多种实验方法，编制了相应的实验标准操作流程，建立了一套符合我国国情的新精神活性物质成瘾性、危害性和滥用风险综合评估体系。

（2）支撑了多项管控措施。提供了芬太尼类、合成大麻素类等200余种物质的列管依据，确定了依赖性折算标准，配合出台了立案追诉和定罪量刑标准等法律适用文件，有力支撑了我国毒品的管控工作。

（3）服务了多起重要案件。国家禁毒办根据实验评估结果，先后印发了《104种非药用类麻醉药品和精神药品管制品种依赖性折算表》《关于印发<3种合成大麻素依赖性折算表>的通知》，切实解决了全国基层打击新型涉合成大麻素毒品犯罪活动的实际困难。通过科研支撑为定罪量刑提供坚实可靠的法律武器，有效震慑了犯罪分子，对遏制新型毒品在全国的发展蔓延起到了重要作用。

新精神活性物质依赖性和危害性评估工作，直接获取详实的一手实验数据，使新精神活性物质管控工作摆脱了无法获得或只能依靠文献调研获得参考数据的卡脖子状态，充分掌握研究主动权和技术话语权，为禁毒实战及司法实践提供了可靠的科学依据。