EDA基因突变致少汗型外胚层发育不良一例病例报道

徐文靖

少汗型外胚层发育不良（hypohidrotic etcodermal dysplasia，HED）是一种罕见的先天性遗传综合征，又称Christ-Siemens-Touraine综合征，发病率约为1/100,000-7/100,000[1，2]。该综合征可累及外胚层来源的所有组织（牙齿、皮肤、毛发、汗腺、指/趾甲等），致使其发育不良甚至不发育，典型临床特征为毛发稀疏、牙齿缺失、少汗三联征[3]。我科诊治一例已随诊6年的典型HED患者，现报告如下。

一、病例报告

患者，男，13岁，7岁时因“全口大部分牙未萌5年余”首次就诊于天津市儿童医院口腔科。患者自幼畏热、少汗，哭时有泪，2岁开始乳牙萌出，除乳/恒牙萌出较晚，生长发育未见明显异常。家系调查：患者有一姐，16岁，无特殊表型，母亲无异常孕产史，父母体健，非近亲结婚，否认家族遗传病史及其他类似疾病史。患者初诊查体：头发、眉毛稀疏，呈色浅、干枯细软发质，全身皮肤干燥，眼周皮肤可见较多皱纹，伴色素沉着，其余面部发育、外观未见特殊异常，指（趾）甲发育良好（图1a）；口腔专科检查：颌面部牙弓正常无偏斜，腭弓正常无高拱。口腔内可见53、63、55、65、75、85（图2）。16、26、36、46初萌。患者于我科门诊接受义齿修复治疗（图3），后定期复诊于我科门诊，检查颌弓发育及义齿使用情况，并进行适当调改或更换义齿。患者本次复诊查体情况大致同前，但发质较前明显改善，头发色黑质硬有光泽，营养良好（图1b）；口腔检查见53、63、75仍存，23、15、25、45、16、26、36、46、27、47萌出，牙龈色形质均正常，所有牙齿无龋齿，无松动（图4）。

图1 患者面部观

图2 初诊口内观

图3 义齿修复后口内观

图4 本次复诊口内观

患者血常规、血生化等常规实验室检查结果均正常。7岁初诊全口曲面断层片可见53、63、55、65、75、85、16、26、36、46已萌 出，23、15、25、35、45、27、37、47牙胚发育，骨质发育未见异常（图5a）；本次复诊查全口曲面断层片见53、63、15、16、23、25、26、27、36、37、45、46、47萌出，75牙根吸收，35即将萌出，骨质发育无异常（图5b）。结合患者少汗、毛发稀疏、先天性牙缺失的临床表现以及口腔影像学检查结果，临床考虑HED诊断可能，为进一步明确诊断，在取得患者父母知情同意以及天津市儿童医院伦理委员会批准（伦理审批号：L2022-08）后，我们对患者及其父母进行遗传学检查—全外显子组测序，结果显示先证者位于X染色体上的EDA基因（NM_001399.5）第3号外显子存在c.526G＞T半合子突变，该突变为无义突变，导致蛋白翻译提前终止，缩短了216个氨基酸（p.Gly176*）。Sanger测序结果显示先证者母亲杂合携带该突变，父亲不携带该突变，因此先证者的突变遗传自其母亲（图6）。根据表型及遗传学检查结果可绘制先证者家系图，见图7。

图5 全口曲面断层片

图6 先证者家系突变位点Sanger测序结果

图7 先证者家系图

二、讨论

在既往文献报道HED病例中，患者除发少、缺齿、少汗三联征外，多有指（趾）甲营养不良、特殊面容（如马鞍鼻、唇外翻、面下1/3发育不良等）、反复发热、皮肤湿疹史[1，4]等特点，严重者表现为无汗、全口无牙[5]，甚至约30%患者会在4岁前死于高热、肺部感染等并发症[4，6]。本研究报道病例除三联征外无上述异常，病情较轻且在随诊中发现其牙齿较前萌出增多，毛发营养情况明显改善。HED患者的表型差异可能是由基因突变类型、突变位点、表观遗传修饰、环境等因素协同作用引起，具体机制尚需进一步研究。

HED可由多种基因突变引起，如EDA、EDAR、EDARADD、TSPERA等基因，该病的遗传方式包括常染色体显性/隐性遗传及X连锁隐性遗传。其中以EDA突变导致的X连锁隐性遗传HED（OMIM：305100）最为多见，占HED病例的半数以上[4]。EDA位于X染色体q12-q13.1，其编码的外胚层发育不良蛋白A参与肿瘤坏死因子α信号通路以及核因子-κB途径的激活，对外胚层指/趾甲、毛发、汗腺、牙齿等结构的发育至关重要。本研究报道患者EDA基因上的c.526G＞T突变未收录于人类基因突变数据库、ClinVar等基因突变数据库，为新突变。依照美国医学遗传学与基因组学学会制定的遗传变异分类标准与指南[7]，致病性证据包括非常强致病证据（very strong evidence of pathogenicity,PVS1）：该突变为无义突变，使蛋白翻译提前终止；中等致病证据2（moderate evidence 2 of pathogenicity,PM2）：该变异为新突变，在千人数据库、外显子组测序计划数据库以及外显子组整合数据库的正常对照人群中均未发现；支持致病证据4（supporting evidence 4 of pathogenicity,PP4）：先证者表型高度符合HED疾病表现。符合“1个非常强（PVS1）和1个中等（PM2）和1个支持（PP4）证据”，因此该突变可判定为致病突变。根据《关于遗传基因检测中基因变异临床意义分级的建议》[8]该突变临床意义分级为1级，即可解释临床信息或极具临床指导意义。

综上所述，结合患者6年随诊的典型临床表型、影像学检查以及遗传学检查结果，可明确诊断为X连锁HED。EDA基因c.526G＞T突变为新突变，且患者表型较既往报道病例轻，为表型差异及基因型-表型相关性研究提供一定参考，同时扩展了基因突变谱，为该病遗传咨询与产前基因诊断提供依据。