肝硬化患者经颈静脉肝内门体分流术与肝细胞癌发生相关性的meta分析

慕之勇 刘钰懿 王军 陈东风 文良志

经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是治疗肝硬化门脉高压相关并发症，如食管胃底静脉曲张出血、难治性胸腹水等的重要手段[1-2]。有研究发现，肝硬化患者接受TIPS治疗后HCC的发病率更高，但也有研究报道并未发现TIPS治疗会增加HCC发生风险。关于TIPS治疗是否会增加肝硬化患者HCC发生风险目前仍存在争议。本研究通过meta分析探讨TIPS治疗是否增加晚期肝硬化患者HCC的发生风险，以期为临床提供循证依据。

资料与方法

一、文献检索

检索数据库：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方、CBM、和VIP，中文检索词为“经颈静脉肝内门体分流术、癌, 肝细胞”，自由词为“TIPS、TIPSS、分流术、肝细胞癌、肝细胞瘤”。英文检索词为“Portasystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Carcinoma, Hepatocellular”，自由词为“TIPSS、TIPS、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portosystemic、Portosystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portasystemic、Transjugular Intrahepatic Portasystemic Shunt、Carcinomas, Hepatocellular、Hepatocellular Carcinomas、Liver Cell Carcinoma、Carcinoma, Liver Cell、Carcinomas, Liver Cell、Cell Carcinoma, Liver、Cell Carcinomas, Liver、Liver Cell Carcinomas、Hepatocellular Carcinoma、Hepatoma、Hepatomas”等。筛选国内外关于TIPS 与 HCC 相关性的随机对照研究、病例对照研究、队列研究以及横断面研究，并检索相关参考文献，以期扩大检索范围。检索结果由两名研究者独立审阅，若对结果存在争议，通过共同讨论或咨询第三名研究者确定。检索范围为建库至2021年9月。

二、文献纳入与排除标准

1. 纳入标准：①研究对象为晚期肝硬化患者；②研究类型为随机对照研究、病例对照研究、队列研究以及横断面研究，且能够获取全文；③文献语言为中文或英文。

2. 排除标准：①综述、个案报道、动物实验以及未发表或无法获取全文的研究； ②重要统计资料不全，无法合并统计分析的研究； ③研究对象是非肝硬化患者； ④研究对象接受外科断流或分流术。

3. 观察指标：肝硬化患者TIPS治疗与非TIPS治疗两组间HCC发生率。

三、数据提取及质量评价

由两位研究员独立对符合纳入标准的文献进行数据提取和质量评价，并交叉核对，如存在分歧，则通过共同讨论或交由第三位研究者协助裁决。使用EXCEL表格进行数据汇总，提取内容包括第一作者、发表年份、研究地域、研究设计类型、性别、年龄、肝硬化病因、支架类型。观察性研究采用标准纽卡斯尔-渥太华量表( the Newcastle-Ottawascale，NOS)进行文献质量评价[3]。NOS 评分≥7分为高质量研究。随机对照研究采用改良Jadad量表进行质量评价，4分以上为高质量研究。

四、统计分析方法

采用RevMan5.3软件进行meta分析。通过 Q 检验评价文献间异质性，若P>0.1，I2<50% 时认为研究无异质性，采用固定效应模型；P<0.1，I2≥50%时认为研究存在异质性，采用机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。因纳入文献<10篇，不再绘制漏斗图分析发表偏倚。

结 果

一、文献检索结果

初步检索出 2358 篇文献，合并去重后得到2268篇，其中英文1693篇，中文575篇，通过阅读标题及摘要后排除无关文献 2253 篇，获得英文文献15篇。经阅读全文后排除不符合纳入标准的文献共7篇，最终8篇英文文献。检索筛选流程见图1。

图1 文献检索筛选流程

二、纳入研究基本特征及质量评价

纳入的8篇文献中，欧美地区占7篇，其他地区仅中国1篇；研究时间跨度长，约17年；随机对照研究2篇，观察性研究 6篇；共纳入1780例患者，其中TIPS治疗组755例，非TIPS治疗组1025例。NOS 量表评分均在4分以上，因回顾性研究存在选择偏倚风险且部分研究样本量较少，个别文章质量相对不高。2 篇随机对照研究改良Jadad量表评分均为4分，属高质量文献。总体而言，纳入文献的质量相对可靠，见表 1。

表1 纳入文献的基本特征

三、meta分析结果

1. HCC发生率: 8 项研究中，6项研究[4,6,7,8,9,11]认为TIPS治疗组与非TIPS治疗组之间的HCC发生率差异无统计学意义；1项研究[5]显示，TIPS治疗组HCC发生率更高(OR=1.52, 95%CI：1.06～2.19，P=0.02)；另有1项研究[10]发现，与非TIPS治疗相比，TIPS治疗能够降低肝硬化患者发生HCC的风险(OR=0.35, 95%CI：0.163～0.746，P=0.001)。总体异质性：P=0.01,I2=60%，研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析。meta 分析结果显示，TIPS治疗组 HCC发生率略高于非TIPS治疗组，但两组间差异无统计学意义(13.64%比13.56%;OR= 1.19, 95%CI：0.69～2.06，P=0.52)。见图2。

图2 TIPS治疗组与非TIPS治疗组HCC发生率的森林图

2. 结果稳定性分析：由于纳入文献数量较少，本研究通过转换固定/随机效应模型来评估meta分析结果的稳定性，固定效应模型分析结果显示，TIPS治疗组与非TIPS治疗组间HCC发生率差异无统计学意义(13.64%比13.56%;OR=1.22, 95%CI：0.91～1.62，P=0.18)。见图3。

图3 TIPS治疗组与非TIPS治疗组HCC发生率的森林图

3. 亚组分析：由于不同肝硬化病因及TIPS支架类型的差异均可能对临床研究结果产生影响，因此根据肝硬化病因及支架类型进行亚组分析。根据纳入文献中患者肝硬化病因，分成病毒性肝硬化超过50%亚组和低于50%亚组，共纳入6篇文献进行亚组分析。异质性检验显示病毒性肝硬化超过50%亚组存在异质性(P=0.04,I2=70%)，而低于50%亚组不存在异质性(P=0.32,I2=13%)。随机效应模型分析显示，在病毒性肝硬化超过50%亚组中，接受TIPS治疗不会增加HCC发生风险(OR=0.75，95%CI: 0.25～2.27，P=0.61); 固定效应模型分析显示：在病毒性肝硬化低于50%亚组中，接受TIPS治疗也不会增加HCC发生风险(OR=1.57，95%CI: 0.97～2.53，P=0.07)。根据纳入文献中患者支架类型，分成覆膜支架为主亚组和裸支架为主亚组，共纳入6篇文献进行亚组分析。异质性检验显示覆膜支架为主亚组存在异质性(P=0.1,I2=62%)，而裸支架为主亚组不存在异质性(P=0.33,I2=12%)。 随机效应模型分析显示：在覆膜支架为主亚组中，接受TIPS治疗不会增加HCC发生风险(OR=0.62，95%CI: 0.10～3.95，P=0.61); 固定效应模型分析显示：在裸支架为主亚组中，接受TIPS治疗患者发生HCC的风险是接受非TIPS治疗患者的1.57倍，差异有统计学意义(95%CI: 1.06～2.34，P=0.03)。

讨 论

先天性肝内门体分流导致肝内血流灌注、肝脏功能发生改变，引起肝细胞结节性增生，具有分化为恶性肝细胞腺瘤潜能[12]。同理，TIPS对肝脏血流灌注、肝脏功能也会造成影响，但TIPS是否会增加肝硬化患者术后HCC发生的风险目前仍存在争议。

本meta分析结果显示，TIPS治疗肝硬化患者发生HCC风险并不高于非TIPS治疗患者。由于纳入研究偏少，虽未绘制漏斗图对发表偏倚进行评估，但通过转换效应模型合并计算，meta分析结果未发生显著性改变，表明研究结果稳定。亚组分析结果显示，病毒性肝硬化超过50%与未超过50%亚组中，TIPS治疗患者发生HCC风险与非TIPS治疗患者相比差异无统计学意义。同样，在覆膜支架为主亚组中，TIPS治疗患者发生HCC风险与非TIPS治疗患者相比差异无统计学意义。而在裸支架为主亚组中，TIPS治疗患者发生HCC风险显著高于非TIPS治疗患者，差异有统计学意义，提示裸支架TIPS可能与HCC发生相关。既往研究发现裸支架植入后，肝窦细胞在支架内增生，通过分泌β转化生长因子(TGF-β)促进平滑肌细胞迁移和增殖促进假内膜形成，而TGF-β具有潜在促癌作用，对HCC发生可能产生影响[13，14]。在本研究纳入文献中，有1篇也报道裸支架TIPS可能增加HCC发生风险，但是回顾性研究，选择偏倚不可避免。TIPS治疗的患者既往发生静脉破裂出血的次数比非TIPS治疗患者更多，从侧面反映出接受裸支架TIPS患者肝硬化病情相对较重，自然病程中进展为肝癌风险可能更高。此外，TIPS患者生存时间相比于非TIPS治疗患者更长[15]，术后发生HCC的自然风险相对更高。因此，目前尚无确凿证据支持TIPS会增加患者HCC发生风险。

在本研究纳入的8项文献中，有一项研究通过匹配性分析矫正对HCC发生具有影响的已知因素，如年龄、性别、肝硬化严重程度MELD评分以及肝硬化病因，结果表明接受TIPS治疗不仅与门脉高压导致的HCC的发生风险无关，还可显著降低HCC发生率[10]。这可能与TIPS术后患者门脉高压缓解以及肠道黏膜屏障改善密切相关。Ripoll等[16]研究发现，门静脉高压是严重肝硬化患者发生HCC的独立危险因素，且当HVPG>10 mmHg时，患者发生HCC的风险将增加6倍。此外，门脉高压患者，肠黏膜长时间血液瘀滞，导致黏膜屏障功能受损，通过肠-肝轴途径诱发HCC[17]。由此推断，TIPS通过缓解门脉高压，减轻肠道血液瘀滞，修复肠黏膜屏障功能，减少肠道细菌移位及肠源性炎症介质入肝[18,19]，可能有利于降低HCC发生风险。

本研究的局限性：首先，由于纳入的文献大部分为回顾性研究，且一些研究样本量较少，不可避免地会造成一些偏倚；其次，由于文献中缺乏肝硬化患者病情严重程度、TIPS手术过程以及手术降压效果等客观数据，因此未能分析上述因素对HCC发生率的可能影响；再次，纳入文献中各研究随访时间存在差异，这也对分析HCC发生率造成潜在影响。随着TIPS支架技术的不断革新，目前以Viatorr支架为代表的新一代支架的广泛应用，对患者会产生怎样的影响，目前尚缺乏相关研究资料报道。

综上所述，肝硬化患者接受TIPS治疗不会增加HCC发生的风险，但鉴于HCC主要由慢性肝病基础上发展而来，早发现、早治疗可使患者临床获益[20]，因此，无论肝硬化患者是否接受TIPS治疗均应常规进行HCC监测。