马铃薯代谢物龙葵素药用价值的研究现状

韩宪富，黄委委，刘俊鹏，潘盛强，李 宁，2，罗慧英

(1.甘肃中医药大学中医临床学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院康复骨科，甘肃 兰州 730020；3.甘肃中医药大学药学院，甘肃 兰州 730000)

茄类植物一般含有龙葵素，其是从马铃薯等植物代谢产物中发现的生物碱。不同时期的马铃薯中龙葵素含量差别较大，马铃薯贮存不当出现皮肉变绿、发紫或发芽时，龙葵素的含量显著升高，食用可引起中毒。龙葵素(solanine)分为α、β、γ三种，马铃薯块茎中主要是茄碱(α-solanine)和卡茄碱(chaconine)两大类，龙葵素的分子式为C45H73NO15，结构与人类的甾体激素相似，是一种糖苷生物碱。其具有一定毒性，可以抑制胆碱酯酶的活性引起脑、心肌、肺、肝、肾脏皮质水肿及胃肠炎等中毒反应。另外，研究发现龙葵素也可以抑制睾丸细胞增殖、损害卵母细胞的成熟和质量，影响后续胚胎发育，引起胚胎质量下降[1]。龙葵素有毒，主要取决于其浓度，当马铃薯中该生物碱含量为0.1～0.15 mg·g-1FW时，食用可有苦感；含量>0.2 mg·g-1FW时，可导致中毒；人体若摄入量≥3 mg·kg-1体质量时可引起死亡[2]，但在其安全浓度范围内亦对人体健康有益。近年研究发现龙葵素的抗癌、抗炎、消肿、抗肺动脉高压等药用价值突出，笔者对龙葵素医药应用相关研究现状进行总结，为其科学开发及利用提供理论依据和应用基础。

1 药用价值

1.1 抗癌作用近年来，越来越多的研究表明，龙葵素具有抗癌作用。研究发现龙葵素可抑制白血病、前列腺癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肠癌、乳腺癌等癌细胞的增殖，说明龙葵素可能是将来潜在抗癌治疗的有效剂。下文将总结归纳其抗癌活性的研究结果，探讨其治疗癌症的潜在前景。

Zheng等[3]通过观察龙葵素对正常人NCI-H526和人白血病AML-193细胞株的影响，结果发现龙葵素可引起AML-193细胞核形态改变，呈剂量依赖性促进AML-193细胞凋亡，使B-细胞淋巴瘤2(b-cell lymphoma-2，Bcl-2)表达下调，Bcl-2相关X蛋白(bcl-2-associated X protein，Bax)表达上调；与正常NCI-H526细胞相比，microRNA(miR)-16在白血病AML-193细胞中明显下降，龙葵素可通过靶向调控miR-16/Bcl-2轴抑制人白血病细胞增殖，促进细胞凋亡。Yi等[4]研究发现，龙葵素对人淋巴细胞白血病Jurkat细胞呈剂量-时间依赖的方式抑制细胞增殖，以剂量依赖的方式诱导Jurkat细胞凋亡，同时，可调控Bcl-2和Bax的mRNA水平，可增强Jurkat细胞对阿霉素的敏感性;还可通过下调多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance protein 1，MRP1)表达减轻人粒细胞白血病K562/ADM细胞的阿霉素耐药并抑制癌细胞增殖。综上，龙葵素的抗白血病作用与抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、增加阿霉素细胞毒性相关，可能是一种抗人白血病的新型治疗剂。

Pan等[5]研究了龙葵素对体内外培养的人前列腺癌细胞DU145的作用，结果显示在体内龙葵素可抑制裸鼠前列腺移植瘤生长，体内外均可调节细胞周期蛋白如Cyclin D1、Cyclin E1、CDK2、CDK4、CDK6和p21的蛋白水平，可明显抑制培养的DU145细胞生长；此外，阻断MAPK p38激酶不能抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)，但能抑制龙葵素诱导的细胞凋亡。研究表明龙葵素可能是通过阻断细胞周期蛋白的表达、激活ROS/p38信号通路抑制DU145细胞生长、促进凋亡。Shen等[6]研究发现，龙葵素可阻断上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和影响基质金属蛋白酶的表达，调节致癌基因miR-21及抑癌基因miR-138表达，阻断ERK和PI3K/Akt信号通路影响人前列腺癌细胞PC-3的侵袭。上述表明龙葵素可能成为具有一定前景的抗前列腺癌的新药物。

Lin等[7]研究了龙葵素对乙酰胆碱诱导的肝细胞癌HepG2细胞增殖及迁移的作用，结果显示在HepG2中龙葵素通过抑制EMT和MMP而抑制HepG2细胞增殖及迁移，同时可抑制外泌体处理的肺癌A549细胞的肝外转移。文献报道龙葵素可通过非竞争性抑制HepG2细胞芳胺N-乙酰转移酶(N-acetyltransferase，NAT)活性和降低NAT1 mRNA和NAT2 mRNA的表达而发挥抗癌作用[8]。Meng等[9]研究发现，龙葵素可诱导HepG2细胞以线粒体依赖和非依赖的方式产生ROS，刺激凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)和硫氧还蛋白结合蛋白2(thioredoxin binding protein 2，TBP-2)的表达及其激酶活性，同时抑制增殖相关蛋白如组蛋白去乙酰化酶1(histone deacetylase 1，HDAC1)的表达，从而促进HepG2细胞凋亡。龙葵素的抗肝癌HepG2细胞与其抑制细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡关系密切，是潜在的抗肝癌新药物。

Wang等[10]通过观察龙葵素对体外人食管癌EC9706和Eca109细胞的影响，结果发现龙葵素以剂量依赖的方式抑制EC9706和Eca109细胞的生长和增殖，可诱导凋亡，抑制癌细胞迁移和侵袭，能下调食管癌细胞转移相关蛋白的表达，降低MMP-2及MMP-9的表达，表明龙葵素对体外食管癌细胞具有一定的抑制作用。Wu等[11]研究发现龙葵素可促进miR-138、抑制survivin基因表达，而促进顺铂和5-氟尿嘧啶对食管癌EC9706、KYSE30细胞的毒性。龙葵素的抗食管癌作用为食管癌提供了新的治疗策略。

Lv等[12]研究了龙葵素对人胰腺癌SW1990、PANC-1、MIA PaCa-2细胞的作用，结果显示，在体外龙葵素以剂量依赖的方式抑制人胰腺癌细胞的增殖以及迁移和侵袭，可下调PANC-1细胞MMP-2/9、EMMPRIN、E-cadherin和CD44的表达。经龙葵素干预后，内皮细胞的形成和血管内皮生长因子表达显著抑制，Akt、信号转导子和转录激活子-3(signal transducers and activators of transcription-31，STAT3)和mTOR的磷酸化被抑制，β-catenin的磷酸化增强，NF-κB、TCF-1及β-catenin的核转位明显减少。在龙葵素干预后的移植瘤模型中，肿瘤体积和重量分别下降了61%、43%，MMP-2/9、PCNA和血管内皮生长因子表达下降；表明龙葵素在体内外均具有对胰腺癌较好的治疗作用。Sun等[13]发现，龙葵素可通过钙蛋白酶Ⅰ依赖的线粒体凋亡抑制胰腺癌细胞及裸鼠模型的癌细胞生长。因此，龙葵素是治疗胰腺癌的潜在有效药物。

Zhang等[14]研究发现，龙葵素可通过影响粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)和miR-138的表达，使肺癌A549、H1299细胞的迁移和侵袭抑制，增强肺癌细胞的放化疗敏感性。龙葵素还可抑制人子宫内膜癌RL95-2细胞增殖[15]。相关研究发现，龙葵素可通过降低MMP-2/9活性抑制人黑色素瘤细胞的迁移和侵袭[16]。龙葵素还可抑制人结直肠癌RKO细胞的增殖、诱导细胞凋亡，以及抑制RKO细胞的迁移、侵袭和黏附[17]。龙葵素可在体内外均明显抑制小鼠乳腺癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡、抑制血管生成，对乳腺癌模型动物具有治疗作用[18]。

多项体外体内细胞培养模型研究表明，龙葵素作为抗癌剂在多种癌症中的重要作用，其可对多种癌细胞系具有广谱毒性，通过调节多种机制来促进细胞凋亡，抑制增殖、侵袭及迁移；还可通过减少血管生成因子表达而抑制血管生成；另外可作为一种辅助剂与已批准的药物及放疗法联合应用，通过减少化疗耐药性和提高放化疗的敏感性而增强癌症的治疗作用。

1.2 抗炎作用课题组前期研究了龙葵素膏外敷对膝关节滑膜炎模型兔血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及滑膜形态的作用，结果显示治疗后模型兔血清SOD明显升高，MDA下降，滑膜的血管增生减轻，炎症细胞显著减少，表明龙葵素膏通过增加膝关节滑膜炎模型兔血清SOD活性及降低MDA含量而起抗炎作用，可减轻滑膜组织血管反应及炎性细胞的浸润[19]；课题组曾用马铃薯制成外敷药膏治疗兔膝关节创伤性滑膜炎，结果发现马铃薯外敷药膏可降低兔关节液中IL-1β和TNF-α的表达，减轻滑膜组织的增生和炎性细胞的浸润，可能是龙葵素的抗炎作用在发挥疗效[20]。Shin等[21]研究了龙葵素对体外脂多糖诱导RAW264.7巨噬细胞中诱导型iNOS、COX-2和促炎细胞因子表达以及对小鼠体内脂多糖诱导的感染性休克模型的影响，结果显示龙葵素能降低iNOS和COX-2的表达，降低巨噬细胞产生PGE2和NO，还抑制了IL-1β、TNF-α、IL-6的产生和mRNA表达。结果显示龙葵素能通过减少p65核转位、抑制性κBα(inhibitory κBα，IκBα)的降解及IκB激酶α/β(IκB kinaseα/β，IκBKα/β)磷酸化，从而抑制脂多糖诱导的NF-κB活化。体内研究结果发现，龙葵素能抑制肝脏iNOS、COX-2、IL-6、TNF-α、IL-1β的mRNA表达以及NF-κB的激活，同时可提高模型小鼠的存活率。表明龙葵素通过抑制NF-κB信号通路减轻巨噬细胞炎症反应和小鼠内毒素休克。Zhao等[22]发现，龙葵素能通过抑制Akt、ERK1/2及STAT1信号通路减轻脂多糖/干扰素-γ诱导的巨噬细胞炎症反应，且在二甲苯、卡拉胶和琼脂诱导小鼠炎症模型中表现出较好的抗炎作用。Piana等[23]发现，龙葵素可对巴豆油诱发的小鼠耳部皮肤急性炎症模型中减轻耳部炎症反应。龙葵素的抗炎作用值得进一步发掘以开发抗生素的天然替代品。

1.3 消肿作用刘骏[24]研究了马铃薯片对全膝关节置换术后肢体肿胀的作用，结果显示马铃薯片外敷可降低肢体的肿胀度及VAS评分，降低血清IL-1和TNF-α的表达。文献报道，马铃薯还可以在输液部位肿胀、药物性静脉炎、膝关节创伤性滑膜炎关节积液、药物造影剂渗漏、臀部肌肉注射硬结、皮下血肿的治疗中发挥消肿作用[25]。其作用机制可能与马铃薯内的龙葵素有关，龙葵素通过渗于皮下组织和血管内，因其抗组胺、抗炎作用，可降低血管通透性和加速血液流通而减轻水肿，通过降低血液凝固性而起活血化瘀作用[26]。

1.4 抗肺动脉高压Nie等[27]通过观察龙葵素对肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖及凋亡的影响，体外实验发现，龙葵素可以逆转功能失调的AXIN2、β-catenin和骨形态发生蛋白受体2型信号，可抑制PASMC细胞增殖及促进其凋亡；同时，龙葵素通过抑制Akt/GSK-3α的活化抑制肺动脉内皮细胞的增殖、迁移和成管。体内实验发现龙葵素可抑制模型肺动脉高压小鼠的远端肺动脉重塑、平均肺动脉压和右心室肥厚。结果表明，AXIN2/β-catenin轴和Akt信号通路可能是龙葵素抗肺动脉高压的靶点，可逆转肺血管重构和血管新生而发挥作用。目前龙葵素抗肺动脉高压的文献报道较少，但龙葵素可作为抗肺动脉高压的潜在药物[28]。

1.5 治疗糖尿病一些文献[29]指出，龙葵素可治疗糖尿病，但目前研究较多的是非洲马铃薯(African potato，AP)治疗糖尿病的实验和临床研究。动物实验研究发现AP具有与剂量正相关的降糖作用，降糖机制与刺激胰岛素分泌、抗氧化及抗炎相关。虽有一定证据支持AP的疗效，但对其研究还不够深入。临床研究中缺乏规范的大样本随机对照试验；动物实验中，由于链脲佐菌素诱导的糖尿病模型欠稳定，用该造模法诱导的糖尿病模型动物评价AP降糖药效也有其缺陷，还需应用模式动物对AP进行进一步研究确认AP的作用成分、药效及靶点[30]。

2 结语

综上，马铃薯代谢物龙葵素具有一定的药用价值，为研究人员开发龙葵素作为潜在抗癌、抗炎、消肿、抗肺动脉高压及治疗糖尿病药物提供有力的理论依据和应用基础。接下来可通过继续研究来探索龙葵素的毒理学效应，并在预防癌症、炎症、水肿、肺动脉高压、糖尿病方面取得进一步进展。由于马铃薯和其他茄科植物是龙葵素的天然来源，该领域的研究是医学和农业科学相结合进行的跨学科合作研究，龙葵素潜在药用价值的进一步深入研究及开发利用具有一定的前景。