更昔洛韦三种方案对儿童巨细胞病毒感染效果研究

朱春晖，陈静，戴书明，高美玲，刘飞，徐晗

江西省儿童医院 儿内科(南昌 江西 330006)

巨细胞病毒感染会引发多种儿科疾病，患儿巨细胞病毒感染后的临床表现多样，但均不具有特征性，呼吸道症状为常见临床症状[1]。巨细胞病毒感染人群主要为免疫损害、免疫低下等人群，小儿巨细胞病毒感染后会引发严重的活动性感染。更昔洛韦是一种新型的核苷类抗病毒药物，能够抗巨细胞病毒活性，是目前临床上治疗儿童巨细胞病毒感染的常用药物[2]。但目前临床上关于儿童巨细胞病毒感染后使用更昔洛韦治疗的用药方案尚无统一标准，实践观察长疗程用药效果更佳，但长疗程治疗会增加患儿骨髓抑制或肝肾功能损害等不良反应的发生几率。因此，如何选择合适剂量药物治疗，已成为目前亟需解决的问题。鉴于此，本研究旨在探讨更昔洛韦不同给药方案治疗儿童巨细胞病毒感染的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年5—2021年5我院收治的113例儿童巨细胞病毒感染患儿进行研究，随机分为A组(n=38)、B组(n=38)、C组(n=37)。A组中，男女例数分别为20例和18例；发病年龄12天～14岁(5.61±1.13)岁；发病至确诊时间3～14(6.03±1.05)天。B组中，男女例数分别为21例和17例；发病年龄10天～13岁(5.57±1.10)岁；发病至确诊时间2～14(6.11±1.04)天。C组中，男女例数分别为20例和17例；发病年龄12天～13岁(5.58±1.11)岁；发病至确诊时间1～14(6.08±1.07)天。各组的性别构成、发病年龄、发病至确诊时间比较无差异(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会许可，且患者均签署了知情同意书。

1.2 纳排标准

(1)入选标准：①符合《巨细胞病毒感染诊断方案》[3]中疾病诊断标准者；②中途未退出研究者。(2)剔除标准：①合并严重精神障碍者；②合并严重器质性疾病者；③合并其他感染性肝脏疾病者；④合并心肝肾功能障碍者。

1.3 方法

A组更昔洛韦注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注时间>1h，给药14天后，序贯口服更昔洛韦胶囊30mg/kg，每8h 1次。

B组更昔洛韦注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注时间>1h，给药14天后，给予6mg/kg，1次/d，使用5天。

C组更昔洛韦注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注时间>1h，给药14天后改用5mg/kg，1次/d，使用1周。

1.4 观察指标与评价标准

1.4.1 观察指标 比较各组患儿的疗效(黄疸消退、肝脏缩小情况)、成本-效果、肝功能、病毒量、不良反应。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)、总胆红素(totalbilirubin,TB)、结合胆红素(conjugatedbilirubin,CB)。

1.4.2 评价标准 疗效评定[4]包括：(1)治疗前与治疗2个月后，对两组患儿进行空腹静脉抽血，在4℃温度下高速(3000r/min)离心，有效分离上层血清，并置于-40℃保存待检，采用日立7600全自动生化分析仪(日本)检测。检查总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、谷丙转氨酶(ALT)指标，观察患儿肝功能情况。CMV DNA检测采用荧光定量PCR技术进行，记录并对比患者CMV DNA转阴时间。(2)疗效判断参考卫生部1998年颁发的抗菌药物研究指导原则，以四级标准判断。治愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查全部恢复正常；显效：病情明显好转，但上述4项中一项未完全恢复正常；进步：病情有好转，但不够明显；无效：用药后病情无改善或加重；总有效率=显效率+有效率。

1.4.3 不良反应观察 每周检测1或2次血常规，每1或2周检测1次肝、肾功能。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 各组疗效比较

A组的总有效率低于B组和C组，A组、B组、C组的总有效率比较有统计学差异(P<0.05)，但B组、C组的总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组疗效比较 [n(%)]

2.2 各组成本-效果比较

A组的成本低于B组和C组，B组的成本低于C组，比较有统计学差异(P<0.05)；A组的有效率低于B组、C组，B组的有效率低于C组，比较有统计学差异(P<0.05)，比较有统计学差异(P=0.014<0.05，F=8.560)。见表2。

表2 各组成本-效果比较

2.3 各组肝功能及CMV-DNA转阴时间比较

A组、B组、C组治疗后的肝功能比较无统计学意义(P>0.05)，A组、B组、C组治疗后的CMV DNA转阴时间比较无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 各组肝功能比较

2.4 各组不良反应比较

B组、C组的不良反应发生率低于A组，A组、B组、C组的不良反应发生率比较有统计学差异(P<0.05)。见表4。

表4 各组不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

近年来，巨细胞病毒感染占我国儿童感染率的80%左右，当巨细胞病毒侵入到人体后，会在人体细胞内大量增殖，并在多器官上皮细胞内长时间存在，从而造成机体组织出现病变[5]。大多数儿童巨细胞病毒感染后并无明显症状，与其他病毒感染后的发热、呼吸道等症状相似。因此，需及时采取措施治疗儿童巨细胞病毒感染。更昔洛韦为阿昔洛韦的类似药物，其抗病毒的效果强于阿昔洛韦，是目前活性最强的抗巨细胞病毒药物之一。更昔洛韦的作用机制为：与巨细胞病毒蛋白激酶的同系物磷酸化为单磷酸盐，通过细胞激酶磷酸化为二磷酸盐、三磷酸盐，形成三磷酸盐后可在巨细胞病毒感染的细胞中内存留数天，选择性抑制巨细胞病毒DNA合成。

孟祥来的研究数据显示[6]，更昔洛韦分次给药的效果优于单次给药(P<0.05)。本研究结果显示，三组的总有效率、不良反应发生率比较有统计学差异(P<0.05)，其中C组的总有效率、不良反应发生率均最高。A组的成本低于B组和C组，B组的成本低于C组(P<0.05)。三组治疗后的肝功能比较无统计学意义(P>0.05)。本研究结果与孟祥来[6]的数据基本一致。结果说明：大剂量更昔洛治疗儿童巨细胞病毒感染的疗效显著，但不良反应更多，治疗成本更高。分析原因可能为：(1)更昔洛韦进入到机体巨细胞病毒感染的细胞后，转化为三磷酸更昔洛韦，竞争性抑制巨细胞病毒DNA多聚酶，并直接渗入巨细胞病毒DNA，中止巨细胞病毒DNA链的延长，对巨细胞病毒的复制产生抑制，从而达到抗病毒的效果[7]。(2)大剂量更昔洛韦能够对巨细胞病毒DNA多聚酶合成进行持续竞争性抑制[8]，从而提高了治疗疗效；由于大剂量、长疗程给药，因此增加了不良反应的发生率，提高了治疗成本；在长疗程给药中，随着时间的延长，体内药物残留已经被代谢掉，因此对肝功能的影响较小[9]。

综上所述，大剂量长疗程的更昔洛韦治疗巨细胞病毒感染的疗效肯定，但治疗成本高、不良反应多，应根据不同患儿的病情程度选择更昔洛韦治疗方案。