来曲唑和氯米芬治疗极严重少精子症的疗效分析

甄国志 林 冰 麦福劲 叶 宇 曹健欣 梁宇玲

广东医科大学顺德妇女儿童医院生殖医学中心(顺德 528300)

据世界卫生组织统计，目前不育症发生率约15%，其中男方因素占40%～50%，研究显示，男性不育症发病率中精子异常占10% 左右[1- 2]，其中60%～75%表现为少精、弱精、畸形精子、无精子等[3- 4]，其中严重少精子症约占7%～10%。极严重少精子症是指精子浓度：<1.0×106/mL[5]，是严重少精子症中最严重的症状，为男性不育主要的因素之一，目前常规治疗效果非常不理想。2015年加拿大LENA SALGADO博士首次报道第一次在肥胖不育男性中以低剂量使用来曲唑成功妊娠的报告。随着近年研究的不断深入，来曲唑在男性不育方面治疗日益增多[6]。来曲唑是一种芳香酶抑制剂，抑制雄激素转化为雌激素，刺激卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)及黄体生成素(luteinizing hormone，LH)的提高并作用曲精小管，增加精子数量。氯米芬为雌激素拮抗剂，减少内源性雌激素的负反馈，促使LH与FSH的分泌增加，从而促进生精生长。目前临床治疗特发性少精弱精症常以促激素活性类药物为主[7],来曲唑、氯米芬是目前少、弱精症较为常用的药物，但对极严重少精子症治疗国内外罕有报道，目前还没有特异性有效治疗。本中心选自2020—2021年50例极严重少精子症应用曲唑和氯米芬进行治疗并分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取广东医科大学顺德妇女儿童医院生殖中心男科门诊，自2020年1月—2021年12月收治的的特发性极严重少精子症(浓度：<1.0×106/mL)患者50例，A组(来曲唑治疗，研究组n=26)；B组(枸橼酸氯米芬治疗，对照组n=24)。纳入标准:(1)不育年限≥1年，年龄20～45岁；(2)至少连续2～3次精液常规检测，精子浓度 <1.0×106/mL，或0～1/HP，诊断：极严重少精子症;(3)同意服用来曲唑，枸橼酸氯米芬,至少服药1～3个月。排除标准:(1)既往接受过促性激素药物治疗; (2)染色体异常，Y染色体微缺失等先天病变；(3)血FSH，LH，睾酮(testosterone，T)雌激素(estrogen,E2)异常；(4)生殖系统感染，先天性生殖器官畸形，睾丸肿瘤。本研究经本院医学研究伦理审查委员会审批通过(伦理批件号：2022016)。

1.2 方法

来曲唑(浙江海正，批号H20133109)，2.5 mg口服， 1次/d， 用药30 d， 停药2～3 d后，复查性激素、肝肾功能与精液常规。再连续服用，一般1～3个月。枸橼酸氯米芬片(高特，批号H20140688)，25 mg/次，1次/d，口服，连续用药 30 d，停药5天后，再连续服用，一般1～3个月。

每月监测性激素，如FSH、LH值升高至正常上限2倍及以上，暂时停药，1周后复查，如FSH、LH值在正常值上限2倍以下，再次用药。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗效果

A组给药后1个月、3个月精液分析精子浓度较B组升高，(4.5±3.1) vs (2.0±1.3)；(8.3±3.5) vs (2.0±1.8)，P<0.05，最终通过卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)/体外受精胚胎移植A组妊娠16例(61.5%)，B组妊娠11例(45%)，差异有统计学意义，见表1。

表1 治疗前、后精子浓度(106/mL)及结局比较

2.2 性激素水平变化

治疗前，2组的FSH、LH、T水平均无差异(P>0.05)，治疗3月后A组的血FSH、LH、T升高[(5.9±3.8) vs (20.3±2.6)；(3.6±2.8) vs (9.5±5.7)；(13.6±10.5) vs (25.3±10.8)，P<0.05]，A组E2水平降低[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05)]，B组FSH、LH、T水平提高[(6.1±2.5) vs (17.3±3.7)；(2.9±2.6) vs (7.6±4.5)；(12.5±11.2) vs (17.6±9.6)]，差异有统计学意义(P<0.05) 。A组E2水平治疗前后差异有统计学意义[(36.8±20.6) vs (7.6±2.5)，P<0.05]，B组E2水平治疗前后差异无统计学意义[(33.7±19.5) vs (36.5±4.7)，P>0.05]；A、B组间的比较，A组治疗1月、3月后E2水平较B组降低[(14.3±3.6) vs (34.6±6.8)；(7.6±2.5) vs (15.6±5.9)]，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前、后内分泌激素变化

2.3 用药后不良反应

所有患者在每次服药后每个月监测肝、肾功能，均未见异常。最终3例(A组2例、B组1例)出现恶心、食欲下降，停药后自行消失。28例(A组20例、B组8例)用药后出现明显性欲下降，A组较B组差异性明显。停药后自行恢复。

3 讨 论

有研究显示，严重少精子症大部分病因未明确。极严重少精子症是严重少精子症中最严重的症状，常规治疗无明显效果，目前还没有特异性的有效治疗。

目前辅助生殖技术中治疗严重少精子症最有效的方法是ICSI[8]，但极严重少精子，可能使胚胎学家面将临无可利用精子(活精)或无精子的可能，从而影响受精率、优质胚胎形成率。因此，改善精子数量、质量，提高实验室胚胎专家在ICSI对优选精子自由度，甚至达降级至体外受精胚胎移植或人工授精治疗存在可能。

近年来，来曲唑逐渐用于男性不育患者，在辅助生殖技术中应用越来越广[9- 10]。Patry 等[11]2009年首次采用来曲唑治疗1例特发性非梗阻性无精症患者， 服用4个月后睾丸活检证实出现活跃的精子。Caval lini等[12]2013年报道了6例未行睾丸病理检查的无精症患者接受来曲唑治疗，精液中全部可见精子。但欧阳海等[13]2017年研究报道，未发现来曲唑可以改变睾丸的病理结构，也未发现其能改善精子发生，提示来曲唑在治疗非梗阻性无精症患者中并无明显优势。但大多数研究显示，来曲唑可以改变睾丸的病理结构，改善睾丸内环境、促进精子发生。来曲唑是(P450)芳香化酶抑制剂，通过抑制T到E2的转化，使E2水平明显下降，E2水平下降，就会影响垂体―下丘脑―性腺轴的负反馈，垂体加速GNRH释放。进一步促进下丘脑释放FSH和LH，FSH是精子发生的始发和启动的主要调节者，FSH直接作用于SERTOLI细胞，促进精子的发生，LH作用于睾丸Leydig细胞，增加T的分泌，一方面维持正常的血浆T水平，另一方面维持比外周循环高100倍的睾丸内T浓度，T高水平反馈抑制LH的释放，刺激FSH的分泌，高浓度的T作用于曲细精管，协同FSH大大增强了精子的生成。同时适量的E2可刺激生殖母细胞的增殖，E2过高或过低均可导致精子数量的下降。T/E 2平衡在精子形成和生育功能调节中起到重要的作用[14]，氯米芬可通过对下丘脑内有效雌激素受体部位的竞争结合，雌性激素被置换出，负反馈调节患者的性腺轴，刺激患者下丘脑垂体，加快FSH、LH的分泌，进而加速精子的产生[15]，来曲唑和氯米芬的作用机制不同，本研究发现其促进精子生成的结果有较大的差异性，来曲唑研究组能明显提高FSH、LH、T水平，E2水平降低较氯米芬组尤为显著。精确调节，平衡T/E2比值。田芙颖等[16]研究表明，促性腺激素浓度正常的严重少精子症(精子浓度<5.0×106mL)患者可用来曲唑治疗，能明显提高精子浓度、精子活动率。王宇刚等[17]研究认为，来曲唑通过抑制P450arom的活性，降低T向E2转变，明显提高FSH、LH、T，能更加精准, 更能显著提高精子数量、精子活力,最终提高妊娠率[17]。均与本研究结果较一致。

同时来曲唑和氯米芬治疗存在一些副作用，其中3例出现恶心、腹胀、食欲下降，A组20例(76.9%)，B组8例(33.3%) 患者用药后性欲明显下降，但均在停药后均自行恢复。性欲下降和E2明显下降有关[18]。另外还需注意药物对肝功能的影响，密切观察。

综上所述，来曲唑能通过明显提高血FSH、LH、T水，降低血E2，改变T/E 2比值，改善睾丸内环境，生精功能得到明显改善，治疗效果明显优于氯米芬，为极严重少精子症治疗提供一个经济、简便、新的治疗方案。由于病例较少，本研究结论有待更大样本量、多中心的数据及更多的研究加以验证。