针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致肌肉关节疼痛疗效的Meta分析

陆宇云，陶宇瑄，张悦瑶，黄英杰，黄梅

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405）

乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下发生增殖失控所导致的疾病。2020年全球肿瘤最新统计数据显示，全球约有210万新发乳腺癌病例，造成约69万人死亡，女性乳腺癌已成为全球发病率最高的癌症[1]，严重危害患者的生命健康。目前，针对本病临床上主要采取手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗等多学科综合诊疗模式[2]。在乳腺癌内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂（AIs）是雌激素受体（ER/PR）阳性的绝经后乳腺癌患者的首选用药[3-4]，但长期使用会引发骨质疏松、骨关节疼痛、血脂异常等不良反应[5-8]。其中，服用芳香化酶抑制剂带来的骨关节症状（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS）是AIs最常见的不良反应之一，主要表现为肌肉、关节的疼痛与关节僵硬等，这是导致患者依从性降低，乃至过早停药的主要原因[7]。

AIMSS在中医学中归属于“痹痛”的范畴，其主要病机为不通则痛，不荣则痛。而针灸是中医治疗痹痛的特效疗法之一，具有疏通经络，调和气血的作用，对神经性疼痛、癌性疼痛或其他类型疼痛以及术后放化疗的不良反应均有一定的治疗效果[9-14]。目前，关于针灸治疗芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛的研究[15]样本量较小，部分研究结果尚存在争议。因此，本研究对针灸治疗芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛的有效性进行系统评价，以期为临床治疗提供可靠的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、美国医学在线（PubMed）、荷兰医学文献数据库（Embase）及国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等数据库。检索有关针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致肌肉关节疼痛的随机对照试验（RCT），检索时限为各数据库建库以来至2021年8月。检索语言为中文和英文。英文检索词为“acupuncture”“electroacupuncture”“ear acupuncture”“acupoint”“acupressure”“warm needling”“moxibustion”“aromatase inhibitor”“breast cancer”，中文检索词为“针灸”“针刺”“电针”“耳针”“穴位”“埋针”“温针”“灸法”“芳香化酶抑制剂”“乳腺癌”。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：①病理学、组织学确诊为乳腺癌，且雌激素受体阳性；②使用芳香化酶抑制剂超过1个月，且用药后肌肉骨关节疼痛出现或加重；③简明疼痛量表疼痛评分≥3分。（3）干预措施：试验组采用针刺、电针、耳针、穴位贴敷、埋针、温针等治疗措施，对照组采用假针灸、药物治疗，空白组不采用任何治疗措施。（4）结局指标：①主要指标为简要疼痛量表评估（Brief Pain Inventory，BPI），其中包括疼痛严重程度（Pain Severity）、疼痛干扰评分（Pain-related interference）、最严重时的疼痛评分（Worst Pain）；②次要指标为西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（Western Ontario and Mc-Master Osteoarthritis Index，WOMAC）评分表，其中包括疼痛（Womac Pain）、僵硬（Womac Stiffness）、功能（Womac Function）、协调性（Womac Normalised）。

1.3 排除标准

（1）排除重复发表的研究；（2）排除研究结局与研究目的不符、数据不完善或无法提取相关数据以及对结果未进行统计学分析的研究；（3）非随机对照试验的研究；（4）排除综述、会议大纲以及未获取全文的摘要。

1.4 文献的筛选与数据的提取

（1）文献筛选：筛选文献时，由两位研究者各自阅读文献题目与摘要，对文献进行初选与去重，再阅读全文，并按照纳入与排除标准决定是否纳入，若存在异议，则采用讨论解决，若协商后仍未能解决者，将与第3位评价者讨论后决定。（2）资料提取：所有数据通过标准表格独立提取，提取资料主要包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者姓名、文献发表的年份；②研究对象的基本情况（包括样本量、年龄）；③试验组和对照组的干预方法；④疗程；⑤结局指标，包括BPI、WOMAC；⑥文献的质量评价和研究方法学信息，独立进行方法学质量评价，如有分歧根据第三方意见达成一致。

1.5 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.3推荐的质量评价方法对纳入的RCT进行质量评价，主要包括以下7个方面：（1）随机顺序的产生；（2）对随机方案的分配隐藏；（3）对研究对象及干预实施者采取盲法；（4）对结果测评者采取盲法；（5）结局指标数据的完整性；（6）报告选择性偏倚；（7）其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述7项作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。由两位评价者独立进行方法学质量评价，如二者有分歧则根据第三方意见达成一致。

1.6 统计学处理

采用Stata 15.0软件对纳入研究进行数据分析以及图形绘制，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（95%CI）表示；计量资料则采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI为效应量。采用χ2检验分析各研究结果间的统计学异质性，若效应量结果异质性较小时（P≥0.1，I2≤50%），则使用固定效应模式进行Meta分析；反之，则使用随机效应模式进行Meta分析。同时，采用敏感性分析评价结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步筛选共检索到277篇文献。经过剔除重复文献以及阅读题目、摘要、全文后，最终共纳入5项研究[16-20]，包含病例数462例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献筛选流程图Figure 1 Flow chart for screening literatures on acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

2.2 纳入研究基本信息与质量评价结果

纳入的所有文献研究均为随机分配。其中，4项研究[16-19]详细描述了随机分配的方式且方法正确，1项研究[20]使用的随机分配方法风险不清楚。4项研究[16-19]提及了分配隐藏及盲法，1项研究[20]未描述盲法。所有研究的数据均完整。所有研究的选择性报告风险较低，且其他偏倚来源风险较低。纳入研究的基本信息见表1。质量评价结果见图2。

图2 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献的偏倚风险评价Figure 2 Risk of bias evaluation of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

表1 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛纳入文献的基本特征Table 1 Essential features of included literatures of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer （±s）

表1 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛纳入文献的基本特征Table 1 Essential features of included literatures of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer （±s）

①：简要疼痛量表评估（BPI）；②：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）

纳入研究DAWN L 2018[16]MAO J J（1）2014[17]CREW K D 2010[18]MAO J J（2）2014[19]叶荆2015[20]样本量/例试验组110 22 20 22 31对照组59 22 18 22 33空白组57 23/23/年龄/岁试验组60.8（34.1~80.6）57.5±10.1 58（44~77）57.5±10.1 41~78对照组57.0（40.6~77.5）60.9±6.5 57（37~77）60.9±6.5 50~80空白组60.6（27.1~76.0）60.6±8.2/60.6±8.2/干预措施试验组针灸电针针灸电针耳针对照组假针灸假针灸假针灸假针灸唑来膦酸静滴空白组无无/无/疗程/周12 12 6 12 12结局指标①①①②①②①

2.3 BPI评分的Meta分析结果

2.3.1 试验组与对照组BPI的Meta分析结果

纳入的5项研究均报道了试验组与对照组BPI[16-20]，共有359例患者。异质性检验显示：I2=76.6%，P＜0.1，采用随机效应模型进行分析。试验组的BPI显著低于对照组的BPI[SMD=-0.56，95%CI（-0.71，-0.41），P＜0.01]。试验组BPI中的PainSeverity[SMD=-0.29，95%CI（-0.55，-0.02），P=0.032]、Worst Pain[SMD=-0.93，95%CI（-1.20，-0.66），P＜0.01]、Pain-related interference[SMD=-0.50，95%CI（-0.74，-0.26），P＜0.01]均低于对照组。结果见图3。

图3 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献试验组与对照组BPI的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of BPI of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer in the trial group and the control BPI group

2.3.1 .1对Pain Severity不同疗程进行亚组分析

异质性结果显示：I2=61.8%，P=0.005＜0.1，采用随机效应模型进行分析。Meta结果显示：试验组3~4周的Pain Severity与对照组比较，差异无统计学意义[SMD=-0.35，95%CI（-0.70，0.01），P=0.059＞0.05]，试验组6~8周及12周的Pain Severity均低于对照组[SMD=-0.39，95%CI（-0.64，-0.15），P=0.002＜0.01]、[SMD=-0.29，95%CI（-0.55，-0.02），P=0.032＜0.05]。结果见图4。

图4 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献疼痛严重程度（Pain Severity）不同疗程亚组分析Figure 4 Subgroup analysis of pain severity of different courses of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.3.1 .2对Worst Pain不同疗程进行亚组分析

异质性结果显示：I2=83.8%，P=0.000＜0.1，采用随机效应模型进行分析。Meta结果显示：试验组的Worst Pain均低于对照组，其中3周的Worst Pain[SMD=-1.03，95%CI（-1.44，-0.61），P＜0.01]，6周的Worst Pain[SMD=-0.93，95%CI（-1.20，-0.66），P＜0.01]、12周的Worst Pain[SMD=-0.72，95%CI（-1.00，-0.43），P＜0.01]。结果见图5。

图5 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献最严重时的疼痛评分（Worst Pain）不同疗程亚组分析Figure 5 Subgroup analysis of worst pain of different courses of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

2.3.1 .3对Pain-related interference不同疗程进行亚组分析。

异质性结果显示：I2=87%，P=0.000＜0.1，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组的Pain-related interference均低于对照组，其中3~4周的Pain-related interference[SMD=-0.50，95%CI（-0.74，-0.26），P＜0.01]，6~8周 的Pain-related interference[SMD=-1.04，95%CI（-1.40，-0.68），P＜0.01]、12周的Pain-related interference[SMD=-0.57，95%CI（-0.84，-0.31），P＜0.01]。结果见图6。

图6 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献疼痛干扰评分（Pain-related interference）不同疗程亚组分析Figure 6 Pain-related interference subgroup analysis of different courses of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.3.2 试验组与空白组BPI的Meta分析结果

纳入的研究中，有3项[16-17，19]研究报道了试验组与空白组BPI，共有257例患者。异质性检验显示：I2=46.7%，P=0.095，效应量结果异质性较小（I2＜50%），故采用固定效应模型进行分析。

Meta结果显示：试验组的BPI显著低于空白组的BPI[SMD=-0.73，95%CI（-0.90，-0.55），P＜0.01]。试验组BPI中的Pain Severity、Worst Pain、Pain-related interference均低于空白组。结果见图7。

图7 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献试验组与空白组简要疼痛量表评分（BPI）的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of BPI of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer in the trial group and the blank BPI group

2.4 WOMAC评分的Meta分析结果

纳入的研究中，有2项[18-19]研究报道了WOMAC评分，共有82例患者。异质性检验显示：I2=76.6%，P＜0.001，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组的WOMAC显著低于对照组的WOMAC[SMD=-0.58，95%CI（-0.81，-0.35），P＜0.01]。试验组WOMAC中的Womac Pain[SMD=-0.58，95%CI（-1.04，-0.12），P=0.013＜0.05]、Womac Stiffness[SMD=-0.66，95%CI（-1.12，-0.21），P=0.004＜0.01]、Womac Normalised[SMD=-0.65，95%CI（-1.11，-0.19），P=0.005＜0.01]均低于对照组，Womac Function[SMD=-0.44，95%CI（-0.88，0.01），P=0.055＞0.05]，差异无统计学意义。结果见图8。

图8 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of WOMAC score in acupuncture for the treatment of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.5 敏感性分析

以BPI中 的Pain Severity、Worst Pain、Pain-related interference为疗效指标，对其进行敏感性分析，研究结果显示：Pain Severity、Pain-related interference各指标的点均在范围内，且呈中线对称分布，表明Meta分析稳定性较高，Worst Pain中的DAWN L[16]文献在范围外，可能影响Worst Pain的Meta分析稳定性。结果见图9。

图9 针灸治疗乳腺癌芳香化酶抑制剂所致的肌肉关节疼痛文献敏感性分析图Figure 9 Sensitivity analysis plot of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

3 讨论

芳香化酶抑制剂（AIs）适用于雌激素受体（ER/PR）阳性的绝经后乳腺癌患者，是乳腺癌内分泌治疗的常规用药[21-23]。AIs能够阻断卵巢外雄激素向雌激素的转变，但其诱发的骨关节疼痛、关节僵硬等症状（AIA）导致的过早停药发生率可高达13%[24-26]，患者服药的依从性受到严重影响。针灸能够调理气血、疏通经络，是重要的中医镇痛疗法之一。目前，已有研究[27-31]表明，针灸治疗能够有效缓解AIs所致的肌肉关节疼痛，但其中多为临床经验总结，且样本量较小，针灸治疗AIs所致的肌肉关节疼痛的疗效与安全性仍有待进一步的系统研究。

本次Meta分析结果表明，与假针灸、药物治疗及未干预相比，针灸治疗能够显著降低BPI评分和Womac Pain评分。同时，在应用针灸治疗的6~8周及第12周时，针灸治疗的Pain Severity评分显著下降，但针灸治疗3~4周的Pain Severity评分并无显著性差异，针灸治疗不同疗程的Worst Pain、Pain-related interference评分均显著下降。另外，使用针灸治疗的Womac Function与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究也存在一定的局限性，如纳入RCT的数量较少，样本量较少；纳入研究的质量存在一些不足，其中有1项研究未描述盲法[20]，影响研究结果的证据质量；研究的干预措施包括针刺、电针、耳针，是各组间异质性较高的原因之一，目前缺乏足够的样本量来对不同针灸干预措施之间进行比较。故所得结论有待更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步证实。

综上所述，针灸治疗能够显著降低AIA乳腺癌患者的BPI评分和WOMAC评分，有效改善AIA患者肌肉骨关节的疼痛严重程度、疼痛的干扰和极值，对肌肉骨关节的僵硬和协调性也有明显改善。因此，针灸治疗是缓解AIA安全可行的非药物治疗手段之一，但仍需纳入更多高质量的研究进一步证实。