中西医结合治疗急性痛风性关节炎疗效及安全性Meta分析

黄柳绿，许聪聪，唐 姣，俞家晔，刘 盈，韩永龙

（上海交通大学附属第六人民医院，上海 201306）

急性痛风性关节炎（AGA）由血尿酸浓度过高形成的单钠尿酸盐（MSU）沉积于关节及周围软组织中引起，常表现为关节红肿、热痛［1］，且男性患病率高于女性［2］。临床治疗首选非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱、糖皮质激素等［3］。目前中西医结合治疗AGA临床疗效的系统评价研究较少，已有研究纳入文献结局指标较单一或干预措施多为中药外治法［4-5］。本研究中对纳入的12项中西医结合治疗AGA的随机对照试验（RCT）进行Meta分析［6-17］，系统评价其临床疗效和药品不良反应（ADR），以期为中西医结合治疗AGA提供循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）数据库、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）及PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science数据库，检索时限为自建库起至2021年8月。中文文献检索式为（“急性痛风性关节炎”OR“关节炎急性发作期”）AND（“中西医结合”OR“中西医结合疗法”OR“中西医结合治疗”）AND（“随机对照试验”OR“随机对照”OR“随机”OR“随机分配”）；英文文献检索式为（“acute gouty arthritis”OR“arthritides，acute gouty”）AND（“integrated chinese herbal medicine”OR“traditional Chinese and western medicine”）AND（“randomized controlled trial”OR“randomized”OR“placebo”）。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为RCT；研究对象为AGA；诊断标准符合2015年美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南或《中医病证诊断疗效标准》中痛风病湿热蕴结证的辨证标准［18-19］；对照组干预措施为单纯西医抗炎镇痛治疗，观察组干预措施为西药联合中药经典方加减、自拟方或中药外敷，包括经典方联合中药外敷；结局指标的主要指标为临床总有效率（包括痊愈、显效、有效）、血尿酸（UA），次要指标为视觉模拟量表（VAS）评分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、ADR；同时包含主次指标至少1种。

排除标准：非RCT研究；综述、个案报告、会议报告、Meta分析、动物实验研究；痛风发作非急性期或AGA伴其他慢性疾病；重复发表；无法获得全文。

1.3 文献筛选及质量评价

由2名研究人员严格按纳入和排除标准独立筛选文献及提取数据，并评价最终纳入文献质量，若意见不统一则需与第三名研究人员共同探讨，直至得出一致结论。提取文献内容包括第一作者信息、发表年限、年龄、例数、病程、干预措施、疗程、结局指标等数据。采用Cochrane风险偏倚评估工具评价文献质量，评估内容为随机分配方法、分配方案隐蔽、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。

1.4 数据处理

采用RevMan 5.3统计学软件分析。二分类型数据采用效应量为比值比（OR），连续型数据采用效应量为均数差（MD）或标准均数差（SMD），ADR数据采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）表示。当I2<50%，P>0.1，采用固定效应模型合并效应量；当I2≥50%，P<0.1，对异质性进行敏感性分析，采用随机效应模型合并效应量。采用倒漏斗图或Begg's检验分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索出443篇文献，按流程（图1）筛选，最终纳入12篇［6-17］。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

828例AGA患者中包括观察组415例，对照组413例，其中男693例，女135例。纳入文献基本特征见表1（表中结局指标，①为总有效率；②为VAS评分；③为中医证候积分；④为UA；⑤为ESR；⑥为CRP；⑦为关节疼痛缓解时间）。

表1 纳入文献的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

2.3 纳入研究质量评价

7个研究采用随机数字表法，4个研究为随机分组，1个研究使用随机数余数分组法，所有研究均为非盲法，其中1项研究［16］中患者因疼痛无法忍受加用其他止痛药，故在敏感性分析中剔除，且有3例失访，其他研究结果数据均完整。纳入研究风险评估及方法学质量评价见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估A.Distribution of risk items in each study B.Distribution of risk degree of each itemFig.2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率

12篇文献［6-17］报道。异质性检验结果，I2=0<50%，且P=1.00>0.1，提示结果为低异质性，故选择固定效应模型。结果表明，中西医结合治疗AGA的临床总有效率显著优于单纯西医［OR=3.51，95%CI（2.32，5.31），P<0.05］。详见图3。

图3 临床总有效率Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot：Comparison of clinical total effective rate

2.4.2 UA

农村公路网规划是一项复杂的工程，需要统筹考虑，兼顾各方面的影响因素. 本文研究认为基于城市副中心背景下农村公路不再仅仅作为乡镇、行政村的运输、集散通道而存在，面对新形势下的新问题，应该从以下4个方面来考虑.

12篇文献［6-17］报道。异质性检验结果，I2=88%>50%，且P<0.1，提示结果存在极高异质性，故选择随机效应模型。结果表明，中西医结合治疗比单纯西医更能显著降低AGA患者UA水平［MD=-38.25，95%CI（-57.33，-19.16），P<0.05］。详见图4。

图4 血尿酸水平Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot：Comparison of blood uric acid levels

2.4.3 VAS评分

7篇文献［6-7，10，12-13，16-17］报道。异质性检验结果，I2=82%>50%，且P<0.1，故选择随机效应模型。结果，MD=-1.23，95%CI（-1.66，-0.79），P<0.05。该指标异质性极高，通过敏感性分析查找异质性来源，发现文献［7］对该研究干扰很大。敏感性分析结果显示异质性检验同质性良好（I2=0<50%，且P=0.58>0.1），故选择固定效应模型。结果表明，中西医结合治疗比单纯西医更能显著减轻AGA患者疼痛［MD=-0.93，95%CI（-1.08，-0.78），P<0.05］。详见图5。

图5 VAS评分Meta分析森林图Fig.5 Meta-analysis forest plot：Comparison of VAS scores

2.4.4 ESR

11篇文献［6-13，15-17］报道。异质性检验结果，I2=73%>50%，且P<0.1，提示结果存在高异质性，故选择随机效应模型。结果表明，中西医结合治疗比单纯西医更能显著降低ESR水平［MD=-5.16，95%CI（-7.07，-3.24），P<0.05］。详见图6。

图6 红细胞沉降率Meta分析森林图Fig.6 Meta-analysis forest plot：Comparison of erythrocyte sedimentation rate

2.4.5 CRP

图7 C反应蛋白Meta分析森林图Fig.7 Meta-analysis forest plot：Comparison of C-reactive protein levels

2.4.6 ADR

10篇文献［6-7，9-11，13-17］报道。异质性检验结果，I2=0%<50%，且P>0.1，提示结果为低异质性，故选择固定效应模型。结果表明，中西医结合治疗与单纯西医治疗的ADR发生率相当［RR=0.50，95%CI（0.24，1.04），P>0.05］。详见图8。

图8 药品不良反应Meta分析森林图Fig.8 Meta-analysis forest plot：Comparison of the incidence of adverse drug reactions

2.5 发表偏倚分析

临床总有效率倒漏斗图对称，Begg's检验分析结果显示P>0.05，表明该研究存在发表偏倚的可能性较低，结果较可靠。详见图9。

图9 临床总有效率倒漏斗图Fig.9 Inverted funnel plot of clinical total effective rate

3 讨论

目前，临床治疗AGA主要以改善生活方式为主，其次为药物干预［20-21］。白细胞介素1（IL-1）阻滞剂临床疗效虽较好，但有研究表明其ADR发生率和成本较高，故不推荐作为痛风一线治疗药物［22］。近年来，中药汤剂、贴敷剂联合西医治疗AGA表现出良好的临床疗效［6-17，23-25］。AGA发病主要以“湿热证”为辨证基础，属“痹症”范畴，中医药治疗AGA以清热利湿为指导原则［26］。

本研究中纳入的文献基本满足Cochrane风险偏倚评估3项，所选文献较可靠。通过Meta分析发现，中西医结合治疗与单纯西医相比，能显著提高临床总有效率，减少VAS评分，降低ESR，UA及CRP水平，ADR发生率无显著差异。与已有研究比较［4-5］，本研究所检索的数据库、结局指标较全面，但并未发现中西医结合治疗能有效降低ADR发生率，该结果存在争议，仍需进一步验证。同时该结果为后期研究确立方向，有望为临床治疗AGA选择合理的药物提供循证医学数据。本研究仍存在一定局限性，纳入的12篇文献中仅有3篇报道关 节 疼 痛 缓 解 时 间［10-11，14］，4篇 报 道 中 医 证 候 积分［10，12-13，17］，缺乏足够研究验证，有待考察。由于纳入的临床试验无法做到双盲，是否随访尚未明晰，纳入研究中医标准不一，干预措施、发病时长、疗程均有差异，且纳入文献均为中文文献，因此导致Meta分析可能存在其他偏倚，UA，ESR和CRP结局指标异质性极强，通过敏感性分析未能找到异质性来源，后期应通过亚组分析或其他分析进行研究。

综上所述，本研究证明了中西医结合治疗能有效改善AGA患者临床疗效，但不能减少ADR的发生。后期需进一步开展大样本，采用多中心临床试验及真实世界研究探讨中西医结合治疗AGA的ADR发生情况，为临床合理用药提供更可靠的循证医学依据。