氟维司群药品不良反应信号挖掘与评价*

刘泽玉，陈 润，王洪贵，郑咏池，陈凤玲

（1.四川省都江堰市人民医院，四川 成都 611830；2.四川省都江堰市中医医院，四川 成都 611830）

乳腺癌是全球第二大高发癌，死亡率居全球第5［1-2］。2015年我国新发乳腺癌约27.2万例，死亡超7万例［3］。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2020》推荐氟维司群用于晚期激素受体阳性乳腺癌患者［4］。该药属于雌激素受体下调剂类（SERD）［5］，也是该类药中唯一上市的品种。氟维司群注射液于2002年在美国上市，2004年在欧洲上市，2010年在我国上市，2020年被纳入我国乙类医保目录。2016年加拿大安全通报中注明，氟维司群可致雌二醇水平假性升高；2020年日本发布的警示指出，氟维司群注射液的注射部位坏死和溃疡风险，均提示尽早识别可能的药品不良反应（ADR）至关重要。鉴于目前国内尚无关于氟维司群ADR信号挖掘的相关报道，在此，整理美国食品和药物管理局不良事件报告系统（FAERS）收集的报告，对氟维司群产生的可疑ADR信号进行挖掘并评价，为国内临床安全合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

来源于FAERS数据库2013年第一季度至2021年第二季度（共34个季度）的数据。

1.2 数据处理

调取不良事件记录表（REAC）和药物信息表（DRUG），导入5.7版Navicat 15 for MySQL软件进行模糊检索（不区分格式），得到以“Fulvestrant”“Faslodex”为首要怀疑药物（PS）的报告4 946份［包含20 069个药物不良事件（ADE）数据］。采用《ICH国际医学用语词典》（MedDRA，24.1版）对FAERS数据库中的首选术语（PT）进行编码，将PT栏中含义相同或相近的报告进行合并。

1.3 数据挖掘与分析

1.3.1 信号检测方法

目前国内外常用的ADR信号检测方法主要为比例失衡法［6］，该法可分为频数法和贝叶斯法，其中频数法包括报告比值比（ROR）法、比例报告比值（PRR）法和综合标准（MHRA）法［7］。本研究中基于经典比值失衡四格表（表1），采用相应方法计算ROR值、PRR值和95%置信区间（95%CI），从而确定信号，对氟维司群的可疑ADR信号进行挖掘。ROR值、PRR值越大表示信号强度越强，即目标药物与目标ADR之间的联系越强［8-9］。具体计算公式及信号生成条件见表2。

表1 比值失衡四格表Tab.1 Fourfold table of unbalance ratios

表2 2种信号检测方法的计算公式及信号生成条件Tab.2 Calculation formula and signal generation condition of the two signal detection methods

1.3.2 二次筛选

由于ROR法、PRR法均有很强的灵敏性，因此较易出现假阳性信号［10］。为得到信号较强、较常出现的PT，提高阈值，对有信号的PT进行二次筛选［11］。筛选原则为a>5且a+c≥100［12］。

2 结果

2.1 氟维司群ADR信号

经整理得总的ADE 36 524 057个，以氟维司群为PS的ADR 20 069个。经ROR法和PRR法分别检测出362个和338个有效的ADR信号，所得信号强度（即ROR值和PRR值）基本重合。二次筛选后，ROR法和PRR法均检测出ADR信号204个，对应ADE 8 770个。其中信号强度排名（按ROR值排序）前50的ADR信号见表3。

表3 经二次筛选信号强度排名前50的ADR信号Tab.3 Top 50 ADR signals in terms of signal intensity after secondary screening

2.2 ADR信号累及系统/器官

将二次筛选后有信号的PT与其在MedDRA中的累及系统/器官相对应。涉及信号种类数量较多的有：各类检查（34个信号），良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状，32个信号），全身性疾病及给药部位各种反应（25个信号）；累积ADR信号较多的有良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状，2 882个），全身性疾病及给药部位各种反应（1 446个），血管与淋巴管类疾病（1 371个）。详见表4。

2.3 新的可疑ADR信号挖掘

将表4中列举的204个ADR信号，与药品说明书中的ADR进行对比，发现191个为药品说明书中未列出的新的ADR信号，主要涉及良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状，32个信号，其中肿瘤转移、肿瘤进展等ADR应归为氟维司群的疗效欠佳或无效），各类检查（27个），全身性疾病及给药部位各种反应（24个），各类神经系统疾病（12个），血管与淋巴管类疾病（11个），呼吸系统、胸及纵隔疾病（11个），各种肌肉骨骼及结缔组织疾病（11个），感染及侵染类疾病（10个）等。

表4 ADR信号累及系统/器官（n=8 770）Tab.4 ADR signals involved systems/organs（n=8 770）

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，严重威胁患者的生命。每年新发乳腺癌病例中，3%～10%的妇女在确诊时即有远端转移［13］。晚期乳腺癌中雌激素受体（ER）+/人表皮生长因子受体-2（HER2）-的乳腺癌患者占60%～70%［14］。《中国晚期乳腺癌维持治疗专家共识》推荐，对于ER+，HER2-晚期乳腺癌患者，一线接受化疗获益后使用内分泌维持治疗为合理选择。在细胞周期蛋白依赖性激酶（CKD）4/6抑制剂问世前，氟维司群是ER+晚期乳腺癌的标准一线治疗药物［15］。

氟维司群为ER的拮抗剂及下调剂，可使ER转录活性区域失活，从而加速ER降解和功能丧失［16］。氟维司群是近10年来唯一上市的新型抗乳腺癌内分泌药物，也是晚期乳腺癌一线治疗药物，因此，尽可能多地了解其ADR至关重要。

经二次筛选信号强度排名前50的ADR信号中，排名第3的为雌二醇升高，与2016年加拿大卫生部安全通报中氟维司群可致雌二醇水平假性升高的报道一致；注射部位神经损伤、注射部位坏死、注射部位溃疡、坐骨神经损伤、注射部位感觉减退、注射部位血肿等注射部位反应分别排名第7，19，41，43，44，48，与日本2020年发布的“建议增加注射用部位坏死和溃疡的警示信息”一致。此次检测出的ADR信号中涉及注射部位的还有其他12项，提示局部反应的风险不容忽视，同时提醒医务工作者应进一步思考采取哪些措施来将对患者的伤害降至最低。此外，心电图PR缩短、心电图T波异常、急性应激障碍、肾肌酐清除率升高、疱疹性脑膜脑炎、嗜碱性粒细胞计数升高、肝病损、双重感染等信号强度较强的ADR也需临床重视。

氟维司群ADR中常见的血管与淋巴管类疾病与各类检查，其中大多数表现为中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、全血细胞减少症等骨髓抑制毒性及肝酶、血肌酐、心电图异常，需引起临床重视，使用该类药物时定期监测血常规、肝肾功能及进行心电图检查，既往有骨髓抑制或肝肾功能异常或心脏疾病的患者在使用该类药物时应更谨慎。

另外，可能出现的严重的新的ADR信号也需引起关注。1）全身性疾病及给药部位各种反应，如死亡、全身状况恶化、多器官功能不全综合征；2）呼吸系统、胸及纵隔疾病，如肺栓塞、呼吸困难、喉痉挛；3）皮肤及皮下组织类疾病，如大疱性皮炎；4）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，如颌骨骨坏死；5）肝胆系统疾病，如肝脏疾病；6）感染及侵染类疾病，如疱疹性脑膜脑炎、尿脓毒症；7）心脏器官疾病，如急性冠脉综合征。

最后需特别指出，ROR法、PRR法作为信号检测工具，仅能体现目标药物与ADR之间的联系强度，无法判断其是否具有因果关系，还需进一步的研究及论证加以证明［17］。此外，本研究中未考虑联合用药的影响，ADR信号检测可能存在误差，临床使用时还应警惕氟维司群药品说明书中未记载的新的ADR信号及信号强度较强的严重ADR信号。