曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不对称[3+2]环化反应

张家燕, 李文哲, 张晓梅

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610041; 2. 中国科学院大学,北京 100049)

并环吲哚啉及其衍生物存在于许多天然产物和生物活性杂环化合物中,具有广泛的生物活性。如Chart 1所示,Physovenine具有抗胆碱和缩瞳活性,对潜在的阿尔茨海默症有治疗作用[1];Physostigmine具有抑制乙酰胆碱酯酶、抗老年痴呆、抗有机磷中毒、治疗青光眼、肌肉无力等良好的生理活性[2],且现已上市应用于治疗青光眼[3];Esermethole具有类吗啡活性,是合成Physostigmine的前体化合物[3-5];Aspidospermidine具有兴奋呼吸、抗菌等多种生物活性[6-7];化合物A是一种双功能多卡霉素类似物,对过表达醛脱氢酶1和血管内皮生长因子受体2的癌细胞具有高细胞毒性[8];化合物B和化合物C对SK-OV3卵巢癌细胞株具有细胞毒性[9]。曲酸化合物[10]是一种重要的天然真菌代谢产物,在酱油、豆瓣酱和酿酒等制造过程中常常可以检测到它的存在。其衍生物可抑制络氨酸酶的合成,从而抑制黑色素的生成,达到美白功效，因此许多美白化妆品中均添加该成分[11]。同时,曲酸衍生物也可合成生物医学上重要的天然产物及其衍生物[12-15]。曲酸衍生物的生物活性研究已经取得了一定的进展,但对其不对称反应研究还鲜有报道。2009年,BODE课题组在氮杂卡宾作用下,利用曲酸和炔醛化合物合成了一系列官能团化的曲酸衍生物[16],改变炔醛的取代基,可实现3-位羟基参与的环化反应,合成含有α-吡喃酮骨架的目标产物,如Scheme 1所示。2012年和2014年,ZHANG等和REDDY等在不同硫脲催化剂作用下均实现了曲酸和硝基烯的不对称Michael加成反应[17-18]。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

Chart 3

2018年,QI等[19]以偶氮基团为导向,首次实现了萘环的亲核芳香取代反应,通过调控吲哚取代基,合成了一系列轴手性芳基吲哚化合物和并环吲哚啉化合物。随后,2-萘偶氮羧酸酯的研究受到了广泛的关注,但其催化模式主要是手性磷酸及少部分金属复合物和氮杂卡宾,其它催化模式还未见报道[20-21]。2020年,本课题组实现了首例手性双功能方酰胺催化2-萘偶氮羧酸酯的不对称[3+2]环化反应,以中等及以上收率和对映选择性得到了目标产物[22]。于是,在该双功能方酰胺催化体系下,本文探讨了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不对称[3+2]环化反应,考察了催化剂、溶剂、温度、浓度、取代基对该反应的影响,并对目标产物进行了一系列表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300 MHz型核磁共振仪(CDCl3、 DMSO-d6为溶剂, TMS为内标);Shimadzu型高效液相色谱仪; Bruker Q TOF型质谱仪;Büchi B-545 型熔点仪; Perkin-Elmer-341型自动旋光仪。

所用醚类溶剂、甲苯均用金属钠和二苯甲酮处理后蒸出,氯代溶剂与乙腈经氢化钙干燥后蒸出,其余试剂除特别说明外均为国产市售分析纯试剂。

1.2 合成

(1) 催化剂的筛选

反应的初步尝试阶段,以曲酸衍生物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a作为模板底物,在20 ℃下,以物质的量比为1 ∶1.2、 1 ∶0.1在氯仿中进行催化剂的筛选,如表1所示。首先筛选了环己二胺衍生的方酰胺催化剂3a～3f,反应收率均较差(收率25%～47%,对映选择性61%～88%),但催化剂3a对反应的对映选择性(ee)比较有利(表1,No.1～6)。随后又筛选了金鸡纳碱衍生的方酰胺催化剂3g～3h,收率有所提高,但对映选择性有所下降(表1, No.7～8)。因此,确定催化剂3a为最优催化剂。

表1 催化剂的筛选

(2) 其它条件的筛选

确定最优催化剂后,将曲酸化合物1a和2-萘偶氮羧酸酯2a以投料比1 ∶1.2、 1 ∶ 0.1 于20 ℃下对溶剂进行了优化,如表2所示。醚类溶剂对该反应的对映选择性较为有利,但收率却不理想;乙酸乙酯和腈类作溶剂时,对映选择性能够保持,收率分别增加至52%、 76%;丙酮作溶剂对收率也有成效,但反应速率非常低(表2, No.1～7)。接下来着重筛选了醚、酯和腈类溶剂,二异丙醚作溶剂时,对映选择性较高,但收率只有28%； 1,4-二氧六环和二甲醚作溶剂时,反应几乎得不到目标产物(表2, No.8～10);酯类溶剂随着链长增加,对映选择性略有提升,但收率均有不同幅度的降低(表2, No.11～13);乙腈和丙腈作溶剂,在相同条件下反应2 d,丙腈的反应效果更好,收率增加到72%,对映选择性也略有提升(表2, No.14～15)。因此,将丙腈暂定为最佳溶剂。降低温度至0 ℃,虽然收率有所降低,但对映选择性提高至97%(表2, No.16)。在0 ℃下,升高浓度至0.2 mol·L-1时,对映选择性基本能够保持,收率有所提升,确定0.2 mol·L-1为最佳反应浓度。但丙腈是一类管制试剂,不易购买,最后确定丁腈为最优溶剂(表2, No.17～18)。

表2 其它条件的筛选

1.3 化合物4的合成

于干燥的试管中依次加入曲酸衍生物1(0.1 mmol, 1 eq.)、 2-萘偶氮羧酸酯2(1.2 eq.)和催化剂3a(10 mol/mol),溶于0.5 mL丁腈中于0 ℃下反应。TLC监测反应,柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=10/1～5/1,V/V)纯化得目标化合物4。

2 结果与讨论

2.1 底物普适性的考察

首先,考察不同取代的曲酸衍生物1对反应的影响,如Scheme 2所示,将硅醚取代基改变为氯取代时,收率和对映选择性均有下降;当曲酸衍生物6-位为乙酰氧基取代时,收率明显降低,但对映选择性能够保持(4ba～4ca)。当曲酸衍生物6-位无取代时,收率有所降低,但对映选择性能够保持(4da)。当6-位为甲氧基取代时,收率增加,但对映选择性有所降低;当6-位为乙氧基时,收率和对映选择性能够保持(4ea～4fa)。当6-位为苯基或萘氧基取代时,收率都有不同幅度的降低,但均能以高对映选择性得到目标化合物(4ga,4ja);若苯氧基连有取代基时,能观察到同样的现象(4ha～4ia)。将硅醚取代基换成硫醚时,收率基本能够保持,但除了苯硫醚能以93%的对映选择性得到产物外,其它对映选择性均略有降低(4ka～4ma)。

Scheme 3

接着,探究了不同取代的2-萘偶氮羧酸酯对反应的影响。改变酯基取代基为甲酯、正丙酯、异丁酯、苄酯时,收率和对映选择性基本能够保持,酯基取代基的改变对反应影响较小(4ab～4ae)。当萘环的6-位连有吸电子或给电子基团时,均能以高对映选择性得到目标化合物,但6-OMe基取代时收率明显降低,可能是由于其溶解度较差导致(4af～4ag);当7-位连有吸电子基时,能以66%的收率和94%的对映选择性合成目标产物4ah。

2.2 绝对构型的确定

为了确定产物的绝对构型,对产物4la进行了单晶培养(乙醇,室温挥发),通过X-射线单晶衍射确定产物4la的绝对构型为(C11R, C12R),其它产物的构型以此类推。

2.3 化合物4的表征数据

在手性环己二胺衍生的方酰胺催化剂作用下,实现了曲酸衍生物和2-萘偶氮羧酸酯的不对称[3+2]环化反应,以中等收率和高对映选择性(最高96%)合成了一系列吲哚啉并吡喃酮化合物,并确定产物绝对构型为(C11R, C12R)。