四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗膝骨性关节炎的疗效及对MMP-2、MMP-13及炎症因子水平的影响

顾仁鹏 王锐利 袁琴优

膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是临床常见的慢性退行性骨关节疾病，好发于中老年群体。临床对于KOA 的保守治疗方法，艾瑞昔布通过抑制环氧合酶-2 快速发挥镇痛、抗炎的治疗效果，来缓解患者的临床症状，进而改善患者的关节功能[1]。四烯甲萘醌软胶囊最主要的成分是维生素K2，有利于改善KOA 患者的膝关节疼痛症状及膝关节的功能[2]。但目前对于四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布联合治疗KOA的前期资料较少，尤其在KOA患者关节液中基质金属蛋白酶（matrix met alloproteinase，MMP）-2、MMP-13 水平等方面。基于此，本次研究选取120 例KOA 患者进行对照研究，旨在评价四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗KOA 的疗效以及对关节液中MMP-2、MMP-13 及血清炎症因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019 年10 月至2020 年10 月浙江台州骨伤医院正骨科收治的KOA 患者120 例，其中男性50 例、女性70 例；年龄50～75 岁，平均年龄（64.19±2.37）岁；病程1～6 年，平均（2.06±0.58）年；发病部位：右膝关节58 例、左膝关节43 例、双膝膝关节19 例；Kellgren-Lawrence 分级：Ⅰ级47 例、Ⅱ级44 例、Ⅲ级29 例。纳入标准包括：①符合骨关节炎诊疗指南（2018 年版）中KOA 诊断标准[3]；②Kellgren-Lawrence 分级为Ⅰ～Ⅲ级；③经磁共振成像、X 线已确诊；④年龄50～75 岁；⑤病历资料完整；⑥本次研究经过本院医学伦理会审核通过，患者知情本次研究目的，自愿签订知情同意书。并剔除：①风湿免疫性疾病导致的关节炎者；②膝关节手术及外伤的病史者；③过敏体质者；④近期经过其他方法治疗者；⑤存在严重的肝肾功能不全情况者；⑥依从性差，未能按要求用药者；⑦有恶性肿瘤病史者；⑧存在全身感染情况者；⑨存在精神疾患者；⑩长期使用激素的病史者。按照随机数字表法分为两组，各60 例。两组一般资料比较见表1。两组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 对照组患者予艾瑞昔布片（由江苏恒瑞医药股份有限公司）0.1 g 口服治疗，每日2 次，疗程2 个月；观察组患者另外加用四烯甲萘醌软胶囊（由卫材株式会社生产）45 mg 饭后口服治疗，每日3 次，疗程2 个月。

1.3 监测指标

1.3.1 疗效评价 经2 个月治疗后，比较两组临床疗效。显效：患者临床症状基本消失，关节活动不受限制，体征改善＞75%；有效：患者临床症状较前改善，关节活动轻度受限，体征改善30%～75%；无效：患者临床症状无明显改善，关节活动受限，甚至病情加重，体征改善＜30%[4]。

总有效率=（显效+有效）÷总例数×100%

1.3.2 膝关节疼痛、关节功能评估 膝关节疼痛采用关节疼痛视觉模拟（visual analogue scale，VAS）评分法，分值0～10 分，含关节痛、晨僵程度等，0 分无痛，10 分剧痛，分值越高疼痛越强[5]。膝关节功能采用膝关节Lysholm 评分评价，共100 分，分值越高关节功能越好[6]。

1.3.3 MMP-2、MMP-13 水平变化 分别于治疗前后检测两组患者关节液中MMP-2、MMP-13 水平，采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，操作严格按试剂盒说明书进行。

1.3.4 炎症因子水平变化 于治疗前后检测两组患者血清中超敏C 反应蛋白（hypersensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-1β 及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，仪器均为全自动酶标仪，采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒为仪器配套，严格按照说明书操作。

1.3.5 不良反应 治疗后，比较两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示。组间计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较见表2

表2 两组临床疗效比较

由表2 可见，观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=8.17，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后膝关节VAS、Lysholm 评分比较见表3

表3 两组治疗前后膝关节VAS、Lysholm评分比较/分

由表3 可见，两组治疗前的膝关节VAS、Lysholm 评分比较，差异均无统计学意义（t分别=0.38、0.71，P均＞0.05）。治疗后，两组的VAS 评分低于治疗前，Lysholm 评分高于治疗前，差异均有统计学意义（t分别=11.19、14.20、-23.86、-54.17，P均＜0.05）；且观察组治疗后VAS 评分低于对照组，Lysholm 评分高于对照组，差异均有统计学意义（t分别=4.06、-6.40，P均＜0.05）。

2.3 两组治疗前后关节液中MMP-2、MMP-13 水平比较见表4

表4 两组治疗前后关节液中MMP-2、MMP-13水平比较/μg/L

由表4 可见，两组治疗前的关节液中MMP-2、MMP-13 水平比较，差异均无统计学意义（t分别=0.19、0.36，P均＞0.05）。治疗后，两组MMP-2、MMP-13 水平均低于治疗前（t分别=37.40、137.62、59.62、176.25，P均＜0.05）；且观察组治疗后关节液中MMP-2、MMP-13 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（t分别=15.39、48.16，P均＜0.05）。

2.4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较见表5

表5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

由表5 可见，两组治疗前的血清中hs-CRP、IL-1、IL-1β、TNF-α 水平比较，差异均无统计学意义（t分别=0.41、0.28、0.51、0.17，P均＞0.05）。治疗后，两组血清hs-CRP、IL-1、TNF-α水平均低于治疗前，IL-1β 水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（t分别=4.32、5.84、15.84、-22.50；5.17、7.14、3.95、-6.33，P均＜0.05）；且观察组治疗后血清hs-CRP、IL-1、TNF-α 水平均低于对照组，IL-1β 水平高于对照组，差异均有统计学意义（t分别=3.26、14.40、4.52、-5.03，P均＜0.05）。

2.5 两组不良反应发生率比较 观察组出现胃肠道不适2 例，头痛、皮疹、头晕、恶心各1 例，对照组出现皮疹2 例，头痛、头晕、恶心各1 例。观察组总不良反应发生率（10.00%）与对照组（8.33%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.94，P＞0.05）。

3 讨论

目前，对于早中期KOA 患者，传统的治疗方法以口服非甾体消炎药为主。艾瑞昔布作为典型的非甾体消炎药，常用于治疗该疾病，但因其不良反应发生率较高，且只能作为一种对症治疗的手段之一，不能达到预想的治疗效果。

四烯甲萘醌软胶囊主要成分为维生素K2，在肠道细菌群吸收，但因为生成部位缺乏胆汁盐，因此正常饮食所吸收的维生素K2仅能满足人体部分的需求，当缺乏该维生素会导致骨密度严重降低，骨质稀疏、易碎，骨小梁骨折，骨组织损伤，加重KOA患者的症状[7]，因此人体需要补充外源性的维生素K2，来改善骨质量及症状。本次研究结果显示，与艾瑞昔布治疗患者比较，四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗的患者疗效更佳，治疗后VAS 评分更低，Lysholm 评分更高（P均＜0.05），表明四烯甲萘醌软胶囊与艾瑞昔布两种药物联合治疗可显著减轻KOA 患者膝关节痛疼症状，并通过叠加两种药物的成骨效应，减少成骨细胞的凋亡来改善膝关节骨质疏松和股四头肌肌力从而改善膝关节功能。

目前，对于KOA 的发病机理尚未完全明确，近年来众多学者正采用各种检测方法来分析患者的血清、关节液、滑膜以及关节软骨中的一些特殊标记物的表达水平，其中MMPs 被认为在软骨的退化过程中发挥着重要的作用。目前已发现MMPs 共有二十多种，其中较为常见的有MMP-2、MMP-13，认为它们是降解细胞外基质的主要酶系，在KOA 的早中期，炎症因子及MMP-2、MMP-13 的协同作用下会加速软骨外基质破坏，导致半月板结构及功能异常，进而导致KOA 的发生[8]。欧国峰等[9]在KOA患者关节液中MMP-13 的表达情况研究中证实，KOA 患者关节液中MMP-2、MMP-13 表达量异常升高，明显高于非KOA 患者；刘建华等[10]发现hs-CRP、IL-1 及TNF-α 促炎因子在KOA 中的表达异常升高，IL-1β 抑炎因子在KOA 中异常降低。因此，MMP-2、MMP-13 及炎症因子可作为KOA 诊治及预后观察的有效指标。本次研究结果显示，四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗患者治疗后MMP-2、MMP-13 水平较艾瑞昔布治疗患者改善更明显，炎症反应明显减轻甚至消失（P均＜0.05），表明四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗KOA 更具治疗优势，能起到协调抗炎作用。同时四烯甲萘醌胶囊作为一种人体必需的微量元素，虽然也存在皮疹、皮肤发红等不良反应，但经过简单的处理均可耐受，不会对治疗产生影响。本次研究结果显示，两组不良反应发生率相当（P＞0.05），提示联合治疗安全性较好。

综上所述，四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗KOA 效果显著，可有效降低MMP-2、MMP-13 水平及炎症反应，且安全性较高，具有较好的临床价值。本次研究存在样本量少、随访时间短等不足之处，应加大样本量进一步深入分析四烯甲萘醌软胶囊联合艾瑞昔布治疗的作用机制。