小儿七氟烷麻醉后苏醒期谵妄发病机制研究进展

秦海倩，韦应晖，唐 貌，罗欣娜，蒋晓红，张延卓

0 引言

七氟烷因其低血气系数、无气道刺激特性、诱导及苏醒迅速、肝毒性低及血流动力学稳定等优点在小儿麻醉中具有独特的优势[1]。然而，小儿在七氟烷麻醉后容易发生苏醒期谵妄(Emergence delirium，ED)，其发生率从10%到80%不等，常见于学龄前儿童[2]。ED被定义为一种令人无法容忍，易怒和不合作的状态。由于患儿不自知的ED，常常需要额外的监护[3]，从而增加了术后管理难度。七氟烷麻醉后ED的发病机制尚不明确，本文对小儿七氟烷麻醉后ED发病机制的研究进展综述如下。

1 小儿全身麻醉后ED概述

ED是全身麻醉术后早期常见的具有挑战性的并发症之一。小儿ED大多发生在手术结束送往恢复室之前或到达恢复室后的短时间内，通常为麻醉苏醒后45 min内。在此期间患儿出现意识水平下降和注意力障碍，包括对刺激敏感和运动亢进，表现出无目的的激惹和踢腿，不能被安抚以及对周围环境缺乏意识等[4-5]。研究表明，年龄越小，ED发生率越高，以2～6岁儿童最高[6]。虽然ED具有自限性，没有严重的后遗症，但其对患儿围手术期管理极其不利，可导致患儿自我伤害、手术切口裂开、静脉置管意外脱出，并可能导致患儿护理和监测困难，乃至术后1周内合并ED的患儿更容易发生适应不良的行为改变，例如失眠、尿床、注意力缺乏等，并降低医护人员及家长的满意度[7]。因此，ED仍是困扰小儿麻醉医生术后管理的难题，严重影响着患儿预后。

2 七氟烷麻醉后ED的发病机制

早在1991年，日本引入七氟烷后1年，就报道了与七氟烷相关的小儿ED案例。国内外学者对其发生机制进行了大量研究，但七氟烷导致患儿术后ED的机制目前尚不明确。来自动物模型的证据表明，发育中的大脑暴露于麻醉药物会产生神经毒性作用，导致神经退化和认知障碍，但麻醉药物潜在的神经毒性影响接受全麻或镇静的儿童的机制目前尚未明确。目前，关于七氟烷全身麻醉后ED的研究主要围绕大脑静息状态、快速恢复、脑电图与受体功能改变等假说开展，了解其发病机制及病理生理学可以为其预防与治疗策略提供有效信息。

2.1 脑功能连接网络恢复 脑功能连接网络研究对阐明意识的形成和维持具有重要的作用，目前在全麻药作用机制和认知神经学方面进行了广泛研究。正常情况下，大脑连接可以被描述为两种情况，当静息状态下患者被要求思考时称为静息态功能连接网络，当患者专注于外部环境如执行运动功能时的动态连接称为执行控制网络。在脑功能连接网络中，静息态下的脑功能连接网络特征性表现反映了大脑固有的、自发的神经活动时的脑功能活动模式[8]。静息态与动态两种功能连接状态不能同时激活，静息状态的激活与执行控制网络激活之间存在负相关。但在麻醉状态下，大脑各区域的连接状态会发生变化。吸入麻醉药(如七氟烷)和静脉麻醉药(如丙泊酚)对脑功能连接网络的不同作用导致了这两类药物苏醒期临床表现的差异。丙泊酚麻醉相关研究表明，上述两种大脑连接状态并存[8-9]。不同的是，七氟烷的作用是抑制静息连接网络，激活动态连接网络[10-11]。因此，从大脑连接的角度出发可能解释七氟烷麻醉后更易发生ED的原因，七氟烷与丙泊酚对脑连接网络的作用不同，临床上表现为麻醉恢复方面的差异，为七氟烷麻醉后更易出现ED提供了有效证据。

2.2 苏醒过快 七氟烷在血液中溶解度低，因此其麻醉具有“快进快出”的特性，有观点认为，七氟烷麻醉后ED可能与该特点有关，即吸入全身麻醉后发生ED的机制可能与快速苏醒具有相关性。苏醒过快时大脑皮质处于抑制状态，而皮质下中枢抑制已释放，即大脑中枢各区域恢复时间不同，发生了中枢局灶敏化，造成大脑功能完整性的缺失，影响患者苏醒后对感觉的反应和处理能力。在某些有害刺激作用时，中枢神经系统表现为过度兴奋而诱发术后ED[12]。与全凭静脉麻醉相比，七氟醚在血液中溶解度低，促进了快速苏醒，增加了ED的易感性[13]。

Martin等[14]通过评估皮层功能连通性的方法，对5～15岁术后发生ED的患儿进行研究，解释七氟烷麻醉后因苏醒过快产生ED的机制。该研究发现，七氟烷麻醉后ED与脑电图中“不确定状态”的唤醒有关。当皮质处于过度兴奋状态时，患儿对内部和外部施加的刺激做出反应能力增强，从而导致处于“不确定状态”的ED儿童出现“过早”的苏醒。发生ED的儿童在苏醒前没有正常的睡眠节律和短暂性睡眠，由此也解释了ED可能是由于“迅速苏醒”，患儿没有足够的时间进入正常睡眠状态而产生的反应。

2.3 癫痫样脑电图改变 癫痫样放电常见于麻醉诱导期，维持阶段少见，诱导期癫痫样放电分为4种类型，即带棘波δ波、有规律多重棘波、周期性癫痫样放电与抑制性棘波。其中带棘波δ波、有规律多重棘波与周期性癫痫样放电都属于发作间期癫痫样放电，常见于癫痫综合征、注意力缺陷多动障碍、自闭症和偏头痛等疾病。发作间期癫痫样放电与脑功能障碍导致的皮层兴奋性增高有关，因此有研究推测，麻醉诱导期出现癫痫样放电的患儿，更有可能发展成术后脑功能障碍，如术后认知障碍、ED等[15]。Koch等[15]研究证实了0.5～8岁小儿麻醉诱导中出现的发作间期癫痫样放电与ED显著相关，而抑制性棘波与ED无明显相关性。相比于丙泊酚诱导，七氟烷诱导的患儿更有可能发生癫痫样放电，术后更易发生ED。此外，该研究还发现，发作间期癫痫样放电主要见于年龄小的患儿，0.5～5岁的小儿大脑兴奋性更高，发作间期癫痫样放电与ED的相关性高。

七氟烷浓度与患儿癫痫样放电具有相关性，低浓度七氟烷诱导可减少其发生率。Kreuzer等[16]研究发现，七氟烷浓度升高可导致儿童在麻醉诱导过程中癫痫样放电增加。同样，Rigouzzo等[17]研究描述了与七氟烷麻醉浓度相关的儿童脑电图谱线，发现癫痫样脑电图的发生见于七氟烷麻醉诱导和维持过程中。该研究认为，在成年人中，癫痫样放电的发生率是剂量依赖性的，而儿童癫痫样放电相关的七氟烷最小肺泡浓度则为4%～5%。

2.5 其他 蓝斑的去甲肾上腺素能系统是全麻苏醒期起作用的觉醒核团之一。在动物实验中发现，七氟烷能特异性地刺激蓝斑区域的神经元，促使肾上腺素能兴奋并释放增加，这一特性可能与ED的病因有关[22-23]。

脑电图相对功率的改变也可能与ED相关。研究显示，七氟烷麻醉苏醒时的脑电图波段百分比(高α波功率)与小儿术后ED之间有显著关系[24]。Kim等[25]针对七氟烷麻醉的2～10岁儿童的研究发现，脑电图相对功率与儿童七氟烷麻醉后ED存在相关性，并指出ED的患儿在全麻苏醒时出现额叶低频脑电图(δ波)活动增加，高频脑电图(β波、α波)活动减少。

深麻醉与暴发性抑制可导致脑代谢减慢，从而引发患者术后认知功能障碍。通常认为，在老年患者中深麻醉和脑电暴发性抑制可诱发ED以及长期认知功能障碍。对于老年患者，深麻醉与长时间的暴发性抑制后，脑功能很难完全恢复，还可能造成大脑机能减退而发生ED或长期认知功能障碍；相反，小儿在深麻醉后脑功能恢复快且无认知功能障碍现象，小儿暴发性抑制的时间与ED并无相关性。由此可知，小儿ED的病理生理机制可能与老年人不同[19]。虽然暴发抑制活动是病理性的、深度失活大脑的典型脑电图特征，但这并不能导致儿童ED的发生[26]。Frederick等[27]一项针对2～8岁的儿童麻醉深度与术后ED发生率相关性的研究指出，较浅麻醉深度组(BIS指数40～45)与较高麻醉深度组(BIS指数55～60)相比，儿童ED的发生率没有显著差异。

3 结语与展望

虽然随着科学研究的不断发展，七氟烷麻醉后小儿ED相关机制已经逐渐被发现，但其确切的作用机制还未完全阐明。七氟烷麻醉后ED发生率高，ED带来的负面影响不可忽视，且防治小儿ED的最佳方案仍未被发现，还需更多的基础研究及临床观察来了解小儿七氟烷相关的ED发病机制，为临床寻求预防和治疗提供新思路。