肩袖损伤非手术治疗效果中情景效应比例的Meta分析

任开新，李灵聪，王秀静，马力颖，王振宇

1.重庆医科大学附属永川医院康复医学科，重庆市 402160；2.赤峰学院附属医院康复医学科，内蒙古赤峰市024000

0 引言

基于随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的系统评价及临床指南认为某种治疗措施无显著疗效，但患者在临床治疗过程中却获益匪浅，这种临床研究与临床实践不一致的现象，被称为“疗效悖论”[1]。Zou 等[2]将情景效应定义为对照治疗的非特异性效应，即对照组的疗效；通过评估情景效应比例(proportion of contextual effect,PCE)和总体疗效，可以反映临床实践和临床研究结论的冲突。情景效应主要由背景因素产生，包括安慰剂效应、病情的自然波动、医患关系、治疗程序本身等[3-4]。PCE 越大，意味着临床实践和临床研究结论之间的差异越大。

肩袖损伤是导致肩关节疼痛与功能障碍的主要原因之一[5-6]。除了巨大全层肩袖撕裂需手术修复外，非手术治疗是肩袖损伤的首选治疗措施[7-8]，包括药物治疗、物理治疗、按摩推拿等。系统评价显示，局部注射治疗、口服药物治疗和物理治疗等非手术治疗措施中，有的对患者的作用有限，有的疗效虽然有统计学意义，但小于公认的最小临床重要差异[9-13]。

本研究通过评估肩袖损伤非手术治疗过程中的PCE 和总体疗效比例，探讨临床实践和临床研究之间出现疗效悖论的可能原因。

1 资料与方法

本研究依据系统评价和Meta 分析指南(Preferred Reporting Ⅰtems for Systematic Reviews and Meta-Analyses,PRⅠSMA)[14]进行。系统评价方案已在PROSPERO注册(No.CRD42020218225)。

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为肩袖损伤患者，包括肩峰撞击综合征、肩袖肌腱炎、肩袖肌腱撕裂；②试验组采用非手术治疗，包括如皮质类固醇注射治疗、口服非甾体抗炎药药物治疗、物理激光治疗、针刺治疗等；对照组采用安慰剂治疗；③RCT；④中、英文文献。

主要结局指标为疼痛，包括视觉模拟量表(Visual Analog Scale,VAS)；次要结局指标为肩关节功能变化和关节活动度(range of motion,ROM)。肩关节功能报告多个评定量表时，则根据各个评定量表的检测效度由高到低进行预先排序[15]：①肩部疼痛和残疾指数（Shoulder Pain and Disability Ⅰndex scale,SPADⅠ)；②肩部残疾调查问卷(Shoulder Disability Questionnaire,SDQ)；③恒定墨利评分(Constant-Murley score,CMS)；④肩臂手残疾功能评分(Disabilities of the Arm,Shoulder and Hand scale,DASH)以及其他量表。主动活动范围能更好地反映肩关节功能状态。如果研究中的ROM 报告了主动和被动活动范围测量的结果，则纳入肩关节外展时的主动活动范围。

排除标准：①诊断为全层肩袖撕裂；②治疗措施涉及肩袖修复术、肩关节成形术。

1.2 文献检索

采用主题词、自由词与截词检索相结合的方式，检 索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、CⅠNAHL、中国知网和万方数据库。检索时间从建库至2020年10月。

中文检索式：(肩袖损伤OR 肩峰OR 肩袖)AND(皮质类固醇OR 富血小板血浆OR 非甾体抗炎药OR透明质酸OR 激光OR 体外冲击波OR 手法OR 针灸)NOT(修复术OR 关节镜)

英文检索式：(rotator cuff injuries OR shoulder impingement syndrome OR rotator cuff OR subacromial OR sub-acromial OR impinge* OR supraspinat* OR infraspinat* OR subscapular* OR teres minor) AND (randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR placebo) NOT (arthroscop* OR arthroplas* OR acromioplas* OR repair OR surgery OR adhesive capsulitis OR rat OR mice OR animal)

1.3 文献筛选与数据提取

2 名研究人员独立阅读并筛选文献。如果对文献是否应该纳入存在分歧，与第3 名研究者讨论决定。提取的数据主要包括研究基本信息(年龄、样本量、疼痛持续时间等)、干预措施(治疗种类、频率、治疗持续时间、治疗剂量等)和研究结果(疼痛和功能评分量表、关节活动范围、不良反应)。若研究报告多个随访时间点的数据，则选择试验组与对照组疗效差值最大的时间点。最大差值表明最大特异性疗效。

1.4 质量评价

2 名研究人员独立使用Cochrane 协作网的评价工具Cochrane Handbook for Systematic Reviews[16]进行偏倚风险评估。使用改良版Jadad量表[17]进行质量评价。

1.5 统计学分析

治疗效应为结局指标从基线到随访时间的平均变化。总体疗效为试验组的疗效，情景效应为安慰剂组的疗效。PCE 的计算公式如下：PCE=EScontrolESactive。此外，为了使各项研究的PCE呈正态分布，对PCE进行对数转化，即log(PCE)，使用Hedges法计算每个研究的log(PCE)的标准误[18]。使用随机效应模型汇集不同研究的log(PCE)，PCE 的范围被限制在0～1，如果对照组的治疗效应大于试验组的治疗效应，则PCE 为1(100%)。采用I2评价研究的异质性。采用STATA 15.0和RevMan 5.3软件进行数据分析。

2 结果

2.1 文献检索及筛选

文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

共纳入40项研究[19-58]，2976例患者。18项研究[23,27-29,32-33,40,42-43,45-47,50-51,54-55,58]报告了资金来源，其中4项[32-33,45,50]为企业资助项目，3 项研究[21,23,27]包含多臂试验，2 项研究[23,42]的每组参与者大于100 例。纳入研究的基本信息见表1。

表1 纳入研究基本特征

续表

2.2 偏倚评估及质量评价

2 项研究[40,58]的随机分配方案具有较高的偏倚风险，2 项研究[35,40]的分配隐藏不充分，11 项研究[22,28,32,36,40,43-44,50,52-53,58]盲法实施方面存在偏倚风险，1项研究[40]偏倚风险高，5 项研究[29,33,40,45,48]数据不完整，1项研究[40]具有较高的报告偏倚风险。4 项研究[22,40,50,58]质量较低(Jadad评分≤3分)。偏倚风险评估见图2。

图2 独立文献偏倚风险评估图

2.3 Meta分析结果

疼痛的PCE 为0.61(95%CⅠ0.54～0.69)，治疗效应为1.41(95%CⅠ1.20～1.65)。非手术治疗措施中，疼痛PCE 最高的是皮质类固醇注射治疗0.79(95%CⅠ0.56～1.10)，最低的是针刺治疗0.36(95%CⅠ0.28～0.46)。

功能总PCE 为0.69(95%CⅠ0.61～0.77)，总治疗效应为1.37(95%CⅠ1.17～1.62)。功能的PCE 和治疗效应排序与疼痛的相似。16项研究报告肩关节活动范围变化，PCE 为0.62 (95%CⅠ0.48～0.81)，治疗效应为1.12(95%CⅠ0.79～1.58)。非手术治疗措施的治疗效应和PCE值见表2。治疗措施的治疗效应及PCE见图3。

图3 疼痛的治疗效应和PCE等级排序图

表2 肩袖损伤非手术治疗措施的治疗效应与PCE

2.4 亚组与敏感性分析

亚组分析的结果显示，受试者盲法、发达国家、较长的治疗时间均会增加PCE。亚组分析结果见表3。敏感性分析结果显示研究结论较为稳定，剔除一项影响最大的RCT后[45]，总PCE 为0.63(95%CⅠ0.55～0.71)，剔除高风险及低质量的研究后PCE 无明显变化[40,58]。亚组分析结果见表3和表4。

表3 疼痛亚组分析结果

表4 功能亚组分析结果

2.5 不良反应

在纳入的40项研究中，10项[20,27,36,38,41,43,45,52,56-57]未有提到不良事件，16 项研究[23,25,28-30,34-35,37,39-40,44,46,48,53,55,58]无不良事件发生，14 项研究[19,21,23-24,26,31-33,42,47,49-51,54]报告在研究期间出现轻微不良反应。注射治疗的不良事件主要为注射部位疼痛、血肿和皮疹，口服药物可能导致头痛、消化不良和恶心。

3 讨论

本研究表明，在肩袖损伤的非手术治疗效果中，疼痛的PCE 为61%，功能的PCE 为69%，ROM 的PCE 为62%。临床广泛使用的手法治疗、皮质类固醇注射治疗、口服非甾体抗炎药和体外冲击波治疗的PCE 均大于70%，而治疗效应较小。敏感性分析后，研究的结果基本保持不变。

Chen等[59]关于膝骨关节炎非药物治疗的情景效应研究显示疼痛的PCE 为0.61。Whiteside 等[60]对纤维肌痛各种治疗措施的情景效应研究显示，疼痛的PCE 为0.60。本研究关于治疗时间的亚组分析结果与Zou等[2]和Whiteside等[60]的研究结论一致，即较长的治疗时间增加了PCE。针刺疗法在纤维肌痛患者的总疗效中PCE 为0.57，膝骨关节炎中为0.61，肩袖损伤中为0.36。本研究显示，联合治疗在增大总体疗效的同时，也增加了PCE。在Cai 等[27]的多臂实验中，联合治疗的收益小于两者单独的疗效总和。

肩袖损伤非手术治疗疗效中存在较大的PCE，可能与以下几方面因素有关。①安慰剂可对疼痛产生积极作用[61-62]。纳入研究中大多数安慰剂都不是“惰性”安慰剂，亚组分析结果显示，注射治疗组的研究都使用了利多卡因作为对照，且PCE 较高；对照组没有使用局麻药，PCE 较小。此外，虽然在物理治疗组中使用假针刺、假激光或假ESWT 作为安慰剂，但治疗过程本身和医患沟通对患者的疼痛缓解起到积极作用。回归均值、霍桑效应也可能会增加安慰剂效应[63]。②联合治疗可能会增加PCE。联合治疗措施本身具有一定的疗效，可增加总体疗效[64]。亚组分析结果显示，采取联合治疗组(PCE=0.63,治疗效应=1.53)的PCE和治疗效应均高于无联合治疗组(PCE=0.55,治疗效应=1.13)。③疾病的自然发展可能会影响PCE。

本研究存在一定的局限性。首先，部分非手术治疗，如增生疗法、非甾体抗炎药注射、短波透热、脉冲电磁场疗法等，符合的RCT 不到3 项，影响结论的稳定性。其次，较高的异质性可能降低了研究的可比性，需要开展大样本、高质量的RCT来计算情景效应的可靠比例。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。