夏秋季花粉症预防性治疗临床随机对照研究

张悦，丁明，白瑜，池佼妮，王涛，金阿牛，刘海霞，陈杰，王姚俊，李强

花粉症即由特异性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，IgE)介导的Ⅰ型变态反应性疾病，表现为过敏性哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎等。预防性治疗对于花粉症具有重要的临床意义，《变应性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA)》和我国《变应性鼻炎诊断和治疗(2015)》指南推荐使用第二代口服抗组胺药治疗成人和儿童花粉症，但并没有针对预防用药的方法及时间提出建议。上海闵行区根据当地春季花粉监测数据，对变应性鼻炎患者自花粉高峰期前2周行咪唑斯汀预防性治疗，视觉模拟评分表(visual analogue scale，VAS)结果显示鼻痒、鼻塞、睡眠、工作影响和整体舒适感评分均优于正常对照组。刘英等通过提前2周预防性干预，发现鼻喷糖皮质激素可作为预防用药首选，二代口服抗组胺药能有效改善眼部症状，鼻塞严重的患者可联合白三烯受体拮抗剂进行预防性治疗。地理环境和气候的不同，致敏花粉具有明显的时间及区域差异，花粉症也具有明显的地域性和季节性。本课题组前期调研结果显示：8月15日至9月20日为内蒙古地区花粉浓度高峰期，可持续高于200粒/1 000 mm，花粉症总发病率47.07%。内蒙古地区某空军场站花粉症皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)43.62%蒿花粉阳性，血清蒿花粉特异性IgE(specific IgE，slgE)阳性率为58.78%。为进一步验证预防性治疗的临床疗效，本研究采用早期干预，对该场站130例确诊夏秋季花粉症的患者，进行预防性治疗的临床疗效及生活质量差异观察，记录不良反应。

1 对象及方法

1.1 试验对象及分组

2017年8月至2019年8月，本课题组根据前期对内蒙古某空军场站长期驻训部队变态反应性疾病流行病学调查结果，经过3名以上医生严格筛选，将符合本次临床试验标准的患者纳入临床试验。由于患者工作调动，失访6例，最终共纳入130例确诊夏秋季花粉症患者。

纳入标准：(1)自愿受试，依从性好能配合随访；(2)年龄18～65岁，男女不限；(3)参照中华医学会耳鼻咽喉科学分会制定的季节性过敏性鼻炎的诊断标准临床明确诊断夏秋季花粉症且无哮喘症状患者，点刺皮试液采用Allergo公司夏秋季花粉试剂盒，血清sIgE采用欧蒙公司免疫印迹法检测，筛选出符合纳入排除标准且38种吸入性季节性变应原中夏秋季草类花粉的蒿花粉阳性指标中度(++)以上，且排除13种吸入性常年性变应原中有阳性指标的患者，血清夏秋季草类花粉中蒿花粉slgE≥2级的患者。

排除标准：(1)不符合花粉症诊断标准且排除哮喘基础病史的患者；(2)已知对试验药、对照药及其中任何相关成分具有过敏史者；(3)试验前2周内局部外用花粉阻隔剂、糖皮质激素类鼻喷剂或口服糖皮质激素、抗组胺药等其他药物；(4)妊娠、试验期间准备怀孕或正在哺乳期的育龄妇女；(5)近4周内使用糖皮质激素或免疫抑制剂或由于肿瘤或化疗造成白细胞减少者；(6)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者及影响其生存质量的严重疾病，预计存活时间少于2个月；(7)激素依赖型患者或入选前4周内，使用过全身性肾上腺皮质激素注射剂(静脉注射、肌肉注射、皮下注射和口服)者；(8)无法保证试验期间按规定完成用药及随访要求者；(9)感染严重，不适合纳入研究；(10)研究者认为不合适患者。排除标准中符合任何一项，予以排除。

本研究患者均签署知情同意书，方案通过医院伦理委员会批准。

1.2 试验方法

1.2.1 入组对象变应原阳性种类：吸入性季节性变应原SPT最常见的种类及阳性率依次为：艾蒿112例(86.15%)、菊属49例(37.69%)、蒲公英37例(28.46%)；血清sIgE检测变应原，最常见的种类及阳性率依次为：艾蒿106例(81.54%)、树组合(柳树/杨树/榆树)55例(42.31%)、普通豚草53例(40.77%)。前期血清sIgE检测结果提示蒿花粉过敏反应强度较重，4、5、6级反应阳性率为30.23%。

1.2.2 随机对照临床试验：将130例患者按照随机数字表随机分为预防组65例和对照组65例(图1)，花粉高峰期(8月15日至9月20日)前2周预防组给予布地奈德鼻喷剂2次/d，连续2周，对照组未给予治疗。2周后两组均给予布地奈德鼻喷剂2次/d，依巴斯汀10 mg，1次/d，孟鲁司特钠10 mg，1次/d，连续治疗6周。1治疗期间预防组与对照组均每两周行鼻部及眼耳咽症状评分和鼻结膜炎相关生活质量问卷(rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire，RQLQ)，观察指标及疗效，记录不良反应。

1.2.3 观察指标及疗效判定标准：-2周、0周、2周、4周、6周作为观察时间点。根据中华医学会耳鼻咽喉科学会关于花粉症的疗效评定标准对症状严重程度评分。其中花粉症症状评分中鼻部症状喷嚏、鼻涕、鼻痒、鼻塞四类从无症状到严重依次为0～3分，眼耳咽症状按瘙痒程度评为0～10分。采用RQLQ对生活质量的影响进行评分，包括对眼部症状、其他症状、行为问题、睡眠、日常活动和情感反应等6个方面疗效的评价疗效。

1.3 样本量计算与统计学处理

采用PASS 11.0软件计算样本量，统计学方法采用重复测量方差分析，以症状评分均值相差1.0，标准差等于2.0为标准计算(α=0.05，β=0.10)，共需每组纳入不少于53例患者。

应用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，对一般性资料进行描述性分析，对两组患者年龄、发病年龄及病程采用检验；两组男女比例采用检验；对不同时间点预防组以及不同时间点对照组的症状和RQLQ评分做重复测量方差分析，并在分析前做球形假设检验，以<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

共入组130例夏秋季花粉症患者，预防组及对照组各65例，预防组男56例，女9例；对照组男54例，女11例，两组性别比例无显著性差异(=0.236，=0.63)。预防组和对照组年龄分别为(29.2±7.6)岁和(29.1±7.6)岁，发病年龄分别为(23.6±7.4)岁和(23.5±6.9)岁，病程分别为(5.6±3.2)月和(5.6±3.4)月，年龄、发病年龄及病程两组比较，亦无统计学差异(>0.1)。且受试者人群及工作的特殊性，即均为内蒙古某空军场站部队地勤人员，均营区集体生活，工作环境及生活环境一致性好，受干扰可能性小。

图1 预防组和对照组药物用法及时间

2.2 临床试验疗效比较

球形假设检验结果显示<0.01，不满足球形分布假设，校正后的多变量重复测量方差分析表明，预防组和对照组-2周症状评分和RQLQ评分比较，两组间均无显著性差异(症状评分：=-1.32，=0.189；RQLQ评分：=-1.12，=0.267)，两组入组人员具有可比性。

两组患者随着治疗时间延长，第0、2、4和6周的症状评分和RQLQ总评分均有改善趋势，且预防组显著低于对照组，具有统计学差异(症状评分：=5.406，<0.05；RQLQ评分：=5.103，<0.05)，两两比较显示自第0周开始每个时间点的症状评分和RQLQ评分之间也有统计学差异(表1)。

表1 不同时间点预防组和对照组症状和RQLQ评分

从症状评分(图2)和RQLQ评分(图3)分项指标看，预防组和对照组指标在花粉高峰期，随时间推移均有改善趋势，且预防组总体症状评分(鼻部、眼耳咽部症状)和RQLQ总评分均低于对照组。其中，RQLQ评分中眼部症状、其他症状、行为问题、情感反应评分低于对照组，但睡眠和日常活动指标相比对照组没有优势(图3)。

图2 预防组和对照组鼻部症状评分和眼耳咽症状评分

图3 预防组和对照组RQLQ眼部症状、其他症状、行为问题、睡眠、日常活动、情感反应评分

出现不良反应9例(预防组4例，对照组5例)，表现为嗜睡6例(预防组3例，对照组3例)，头晕3例(预防组1例，对照组2例)，不良反应发生率低，预防组6.15%，对照组7.69%，且症状可耐受。

3 讨论

花粉症是由于花粉变应原突破黏膜或皮肤屏障，摄入体内引起的变态反应性疾病，严重影响患者的生活质量，患病率近年明显增加，成为全球性的健康问题。我国气传花粉全年有2个高峰期，分别是以树木花粉为主的春季和以杂草或莠草类植物花粉为主的夏季，而北方地区以夏秋季花粉症患者人数最多，本实验以内蒙古某空军场站为研究对象，SPT检测及血清sIgE检测结果均显示夏秋季草类花粉中蒿花粉为主要致敏原，与中国气传致敏花粉的季节和地理播散规律研究结果及草原地区气传花粉可诱发应变性鼻炎研究结论一致。

花粉症的治疗包括规避变应原、局部鼻喷激素、抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂、药物联合治疗及免疫治疗等治疗方案。根据诊疗指南推荐“防治结合”的原则，花粉症具有明显的季节性。但有研究指出在植物花粉播散初期，患者尚无明显症状，花粉颗粒即可诱导嗜酸性粒细胞等炎性反应细胞浸润，导致花粉症患者鼻黏膜出现轻微并持续的炎性反应，黏膜高反应状态，患者最轻持续炎性反应状态(minimal persistent inflammation，MPI)提示预防性治疗的重要性。

Yamamoto等研究发现，花粉暴露之前1周开始用药能更有效预防变应性鼻炎的症状，且鼻喷激素对后期症状弱于抗组胺药。国外以人为研究对象的鼻喷激素预防治疗试验，提前用药时间从3 d至7周不等。国内通过提前2周鼻腔局部使用布地奈德预防治疗季节性AR，明显减轻患者症状，推迟发作时间。但另有报道称花粉症发作前4周，鼻腔局部使用布地奈德，能够减少发作例数，减轻鼻部及眼部症状，预防性鼻喷激素可有效降低IL- 4R、IL- 5R及INF-r受体的水平及嗜酸性粒细胞等炎症细胞。而关于夏秋季花粉症患者预防性治疗具体药物及提前用药的时间国内外无明确界定。既往研究表明花粉症患者采用一种药物治疗效果欠佳，临床上常需要激素鼻喷剂、二代抗组胺药物以及白三烯等药物联合给药，即选择正确的预防性治疗时间及联合治疗的方案非常重要，可降低变应性鼻炎发病率。

本课题组通过前期调研发现在8月中旬内蒙古地区花粉高峰期前2周给予鼻喷布地奈德预处理，可显著降低花粉高峰期患者的鼻部及眼耳咽部症状且可有效提高整体生活质量，不良反应发生率低且可耐受，可作为预防用药的首选，发作期联合抗组胺、抗白三烯药物可显著降低花粉症的症状，极大的改善生活质量，对于治疗花粉症具有较大的临床价值。值得注意的是，预防组RQLQ睡眠和日常活动两项评分改善没有优势，考虑与鼻用糖皮质激素使用时间较对照组多2周相关。《变应性鼻炎诊断和治疗指南》指出鼻用糖皮质激素有局部轻度不良反应，鼻用糖皮质激素会引起较少见的全身不良反应，其发生率可能与药物的全身生物利用度有关，同时此两项指标受主观及外界因素的影响较多。

本研究尚存在不足，由于试验样本量有限，评分指标均为主观评分，后期可进一步扩大样本量，增加客观临床指标，如鼻激发试验后产生的症状(鼻分泌物量、鼻阻力或气流变化等)进行综合评价，制定出更加合适精准的治疗方案。