喷雾疫苗会改变新冠大流行吗？

牛荷

“这类新冠疫苗可以直接激活人体的第一道防线——呼吸道表面的黏膜免疫，有助于减少个人感染和人群传播。将其和注射疫苗联合使用，能产生更全面的免疫保护。”当地时间9月7日，在瑞士日内瓦的新闻发布会上，世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安回复记者提问时说。瑞安提到的疫苗正是通过鼻子或嘴巴给药的黏膜疫苗，目前全球已有数十个研究团队和公司正在研发。

就在会议召开前，中国和印度的两款黏膜疫苗先后获批。其中，中国康希诺生物研发的吸入式腺病毒载体疫苗——克威莎雾优于9月4日作为加强针被国家药监局纳入紧急使用。两日后，印度巴拉特公司生产的液体滴鼻疫苗在当地获得紧急使用批准，主要用于未接种者。这两家公司都未公布III期临床试验数据。

这两款黏膜疫苗的接连获批引发业内广泛关注。9月6日，《自然》杂志发表了题为《喷雾疫苗如何改变大流行》的文章。

“喷雾或吸入式疫苗在效果上没有太大区别，都属于黏膜疫苗，通过上呼吸道给药，刺激机体产生黏膜免疫。”香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁对《中国新闻周刊》分析说，两款黏膜疫苗接连获批，意味着新冠疫苗迈出重要一步，但这类疫苗广泛使用还有待时日。

据牛津大学统计，截至9月17日，全球已接种新冠疫苗超126亿剂次。尽管接种率在不断提高，但累计感染人数还在继续上升，全球累计感染人数已超6亿。

金冬雁分析说，目前投入使用的新冠疫苗大多为肌肉注射类，这类新冠疫苗对预防重症和死亡有着显著效果，但在预防感染方面起到的作用有限。一般肌肉注射类疫苗进入人体后会引发免疫反应，产生的T细胞可杀死被感染的细胞，B细胞则产生中和抗体。这些细胞和抗体在血液中循环，往往触及到鼻子和呼吸道时，感染者已出现症状。

“敌人已经发生进化，世界需要下一代疫苗来应对。”5月16日，耶鲁大学医学院免疫学教授岩崎明子在《纽约时报》的专栏中写道，理想情况下，疫苗可以进入鼻内的黏液层刺激机体产生抗体，在病毒引发症状前给予其打击。她打比方称，“这类似于在房子外面设置警卫以巡逻入侵者，而不是把警卫放在建筑物的走廊里，希望他们能抓住入侵者”。

通常黏膜包括鼻腔、口腔、生殖道或胃肠道内的湿润表面，这是大多数病原体进入人体的地方，也被称为人体的第一道防线。在金冬雁看来，肌肉注射类疫苗能诱导全身免疫反应，但无法很好刺激黏膜免疫，防感染效果较弱。黏膜疫苗诱导的局部免疫反应类似于自然感染，理论上，防感染效果比肌肉注射疫苗好，但诱导的全身免疫效果较弱，更适合作为加强针使用。

有的黏膜疫苗与注射疫苗一样，只是改成了鼻喷的液滴形式，有的黏膜疫苗则在成分或制备工艺上有所不同。克威莎雾优使用的制剂成分与注剂型疫苗相同，但改用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口腔吸入方式完成接种，每次的剂量仅为肌注剂型的1/5，即0.1毫升。

衡量肌肉注射疫苗效力的主要方式是测量血液中的中和抗体水平，水平越高免疫保护越强。黏膜疫苗则缺乏明确参照。

印度巴拉特生物制药公司把鼻腔黏膜疫苗试验中测到的血清中和抗体水平与肌注疫苗引发的中和抗体水平做比较，但这难以比较出黏膜疫苗真实的防感染效力。康希诺的比较方式与之类似。7月，发布在医学预印本平台MedRxiv上一项未经同行评议的研究，对康希诺吸入式疫苗的免疫效果和安全性做了评估。研究中，接种两剂灭活疫苗的419名成年受试者被分别纳入低剂量雾化组、高剂量雾化组和灭活组，前两组的受试者分别吸入0.1毫升和0.2毫升的疫苗。结果显示，吸入加强剂产生的抗体水平高于肌肉注射疫苗引发的抗体水平。

2021年11月12日，海南海口市，康希諾生物股份公司携吸入式腺病毒载体新冠疫苗克威莎在第五届海南国际健康产业博览会上亮相。参观者用纯净水体验仿雾化吸入式疫苗接种过程。摄影/本刊记者 骆云飞

“公司开展了上万人的吸入用新冠疫苗序贯免疫临床试验。”9月6日，康希诺生物在互动平台透露，积累的大量安全性及免疫原性数据显示，头疼、疲乏和发热等不良反应在吸入疫苗里发生总量大幅下降，尤其是在老年人中下降幅度更大;使用吸入用新冠疫苗序贯加强后28天，针对奥密克戎活病毒的交叉中和抗体滴度是用灭活疫苗同源加强的22.8倍。

今年7月，康希诺表示，公司研发的吸入式疫苗能够有效应对新冠奥密克戎BA.1变异株。不过，目前该公司还没有针对奥密克戎BA.4和BA.5变异株的中和作用进行研究。

康奈尔大学医学院博士后孙佳毅告诉《中国新闻周刊》，理论上，吸入式疫苗可以提高中和抗体滴度以及局部诱导的抗病毒免疫力，让病毒进入人体的第一阶段就被中和。但目前这些效果仍大部分体现在动物模型中，没有更多大样本的证据披露，证明鼻喷式疫苗在人体显著优于普通灭活疫苗。

9月14日，瑞典卡罗林斯卡学院研究者在《新英格兰医学杂志》发表的一项研究给出了“黏膜免疫是否防感染”的最新数据。该研究中，共338名接种3剂疫苗的医务人员入组并参与了随访，其中57名受试者在随访中感染了新冠病毒。结果显示，99%的受试者体内存在高水平的血清抗体，62%的受试者体内存在黏膜免疫球蛋白A抗体。高水平的免疫球蛋白A抗体能将感染奥密克戎的风险减少一半以上。“这些发现表明，呼吸道中的黏膜抗体有助于防止感染奥密克戎。要确认黏膜疫苗是否比肌注疫苗更具保护作用，仍需要进一步研究。”研究人员在论文中写道。值得注意的是，该研究并未披露医务人员接种3剂疫苗类型的具体信息。

“尽管这类新冠疫苗具有给药方便、引发黏膜免疫等优势，相关研究也已投入很多，但应用上并不理想，鲜有成功案例。”德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉《中国新闻周刊》，黏膜疫苗想要实现突破，首先要在临床上验证疫苗有效性，其次要比现有灭活疫苗和mRNA疫苗更有优势，这两点加大了黏膜疫苗的临床试验难度。

几十年来，针对其他病毒的黏膜疫苗也一直在开发中，目前至少有九种黏膜疫苗被批准用于人体，作用的病原体包括脊髓灰质炎病毒、流感和霍乱。其中八种为口服疫苗，一种为流感鼻腔喷雾疫苗。

“口服脊髓灰质炎疫苗含有减毒型的脊髓灰质炎病毒，通过感染胃肠道并在宿主体内引发免疫反应，是减毒活疫苗和黏膜疫苗的典型例子。”金冬雁对《中国新闻周刊》说，这类减毒活疫苗在极少数情况下会变异并在免疫缺损的个体中致病。减毒活疫苗与黏膜疫苗并不等同，但不少减毒活疫苗通过口服或鼻喷接种，也属于黏膜疫苗。

流行病学专家、复旦大学公共卫生学院教授姜庆五告诉《中国新闻周刊》，以吸入式疫苗为例，雾化的颗粒状疫苗进入人体，产生有效免疫反应并不容易，会受到雾化颗粒大小、性质的影响。

肌肉注射更容易提供精确剂量的药物，鼻喷式疫苗则很难做到。因为疫苗颗粒进入人体后，要先经过鼻孔毛、呼吸道的致密黏液层这样的天然免疫屏障，还会受到打喷嚏影响。岩崎明子在前述《纽约时报》专栏文章中提到，黏液层是一道难以逾越的屏障，简单将常规疫苗喷到鼻子上，很难产生强大免疫反应。目前美国批准的流感鼻腔疫苗FluMist，通过减弱疫苗毒性进入鼻腔细胞，刺激免疫反应。

康希诺生物的工作人员告诉《中国新闻周刊》，吸入用疫苗的雾化器是一款机械自动化设备，操作相对简单，可使剂量精准到0.1毫升，接种一次吸入用疫苗后至少可维持六个月高效免疫。“雾化整个过程都是设备机械化自动处理，例如雾化的颗粒大小、吸入剂量等。雾化颗粒的大小有严格生产标准，以保证有效激活黏膜免疫。”该工作人员表示，这款疫苗现在只是获批，还没开始使用。因此雾化设备会在哪使用还不确定。未来，如果喷鼻或吸入式疫苗由民众自己接种，还涉及到如何保证接种的有效性，以及如何对接种信息进行上传、监督等问题。

即使清除了这些障碍，从过往的经验来看，鼻喷雾疫苗也并不受市场青睐。以FluMist为例，它是全球唯一一款上市的流感鼻喷疫苗，自2003年首次亮相以来，销量并不理想。鼻喷雾流感疫苗被批准用于2～49岁的健康非孕妇，患有某些疾病的人不被建议接种。而50岁以上的老年人群占据了流感疫苗市场的最大份额。“目前美国市面上大部分流感疫苗仍然是灭活疫苗，因为鼻喷疫苗对特定人群风险较大，效果也没有明显优势。”孙佳毅说。

“鼻喷雾流感疫苗在老年人中副作用风险会更高一些”，金冬雁说，基于风险等因素考量，未来鼻喷雾新冠疫苗可能也会在适用人群、年龄等方面设限，比如说，对于免疫缺损或免疫低下人群慎用。

鼻子中产生的抗体通常是短暂的。“相对针头注射，很多人对鼻喷雾剂接受度可能更高。但现在鼻腔疫苗面临的问题是免疫力能在人体持续多久。”在岩崎明子看来，目前为止，在动物实验中，抗体和记忆免疫细胞在鼻腔中只能持续几个月。如果这种免疫力随着时间的推移而减弱，将这类疫苗作为非处方类的助推剂，每4～6个月用一次，应对新冠大流行最有意义。

美国耶鲁大学全球健康政策与经济学副教授陈希向《中国新闻周刊》表示，就黏膜疫苗而言，目前虽然很多公司在研制，但如果这类疫苗有效性无法超过现有mRNA疫苗，不太可能会对现有疫苗格局产生实质性改变。

除了黏膜疫苗，目前已有针对奥密克戎的单价和二价疫苗陆续上市。“有些涉及BA.5变异株的疫苗，临床试验还没做完就被批准了。部分人已将这些疫苗作为第四针进行加强免疫。”金冬雁说。

8月15日，英国政府批准莫德纳公司研发的新一代疫苗作为加强剂，用于大规模接种。英国药品与保健品管理局当天在一份声明中说，在每一剂新获批的莫德纳二价新冠疫苗中，针对原始新冠毒株和奥密克戎毒株的剂量各占一半，均为25微克。临床试验数据显示，该疫苗对奥密克戎BA.1和原始新冠病毒都产生了“强烈的免疫反应”，对最新出现的奥密克戎BA.4/BA.5也可以提供免疫保护。

8月22日，辉瑞和BioNTech宣布已向美国食品药品监督管理局（FDA）申请，将适用于12岁或以上人群的试验性二价新冠疫苗作为加强针，针对奥密克戎原始毒株及BA.4和BA.5毒株。8月31日，该申请获得批准。值得注意的是，新的加强疫苗并没有新的人体临床试验数据，授权是基于小鼠实验和到目前为止制药商使用的 mRNA 疫苗数据。

中国的科兴和国药集团等其他医药公司也在展开针对奥密克戎及其亚型株疫苗的研发。据金冬雁了解，此前港大和国药集团开展的新一代单价灭活疫苗临床试验目前已接近尾声，近期也会申请上市审批。

陈希认为，目前疫苗市场基本接近饱和，在此情形下，鼻喷式疫苗未来进入市场后能赢得多大的市场规模还未可知，存在一定商业风险。同时，目前mRNA疫苗的制备技术比较成熟，一旦出现新的变异株，一般只需几天时间，就能调整为适应新变异株的疫苗版本。而目前，鼻喷式疫苗在制作技术上似乎还无法达到这种灵活应对水平。

9月初，英国启动新冠疫苗第四针计划，为秋冬时节可能出现的疫情反复做准备。同时，不少国家已经或正在开展加强针接种。疫情数据显示，美国目前累计感染人数约1亿人。“实际感染人数要更多。”陈希说，他身边不少人打了第四针疫苗，随着秋冬季的来临，打第四针疫苗的人会越来越多。

将黏膜疫苗与现有其他疫苗结合起来，尽可能实现免疫和预防效果最大化。图/视觉中国 

德国著名的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯滕今年3月表示，在鼻子或喉咙中喷洒疫苗是一种阻止新冠传播的方法。

陆蒙吉表示，对国内而言，加强疫苗接种是目前最简单有效应对疫情的办法，尤其在医疗条件比较薄弱的地方。今年冬季还可能会出现规模性的疫情传播，如果疫苗覆盖率比较低，对老年人的冲击就会很大。

多名病毒学专家告訴《中国新闻周刊》，未来是否需要每年都接种新冠疫苗，取决于变异株的杀伤力。在金冬雁看来，无论是mRNA疫苗、灭活疫苗，还是黏膜疫苗、针对奥密克戎的二价疫苗，都应发挥其优势。应将黏膜疫苗与现有其他疫苗结合起来，尽可能实现免疫和预防效果最大化。