培哚普利氨氯地平片治疗高血压的Meta 分析

黄果 汪阳 周颖玉 徐英峰 韩晟

1.中国药学会科技开发中心，北京 100022；2.北京大学医药管理国际研究中心，北京 100191；3.北京大学药学院，北京 100191

高血压是最常见的慢性非传染性疾病，可引起心、脑、肾和周围血管等靶器官损伤，严重影响人类身体健康和生活质量，是全球面临的重大公共卫生问题之一。2019 年全球20～79 岁成年人中，14%的死亡归因于高血压。来自美国的数据表明，54%的高血压患者的血压不受控制，其中近一半（45%）的患者正在接受降压药物治疗，但未能达到降压目标。中国高血压调查最新数据显示，2012 至2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%（标化率23.2%），与之前的5 次全国范围内的高血压抽样调查比较，患病率总体呈增高的趋势。高血压作为慢性病，需要长期用药以控制血压平稳，这不可避免地增加患者家庭和医疗系统的负担。2013 年我国因高血压患病带来的直接经济负担达2103 亿元，占中国卫生总费用的6.61%。

研究表明，大多数患者需要至少两种降压药物的联合治疗才能有效控制血压。当前的欧洲指南建议将不同类别的两种药物联合使用，最好是使用单片固定复方，因为简化治疗有利于遵守规定的治疗方案，还可降低医疗违规风险。该指南还提到一种最佳的组合是血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin–converting enzyme inhibitor，ACEI）和钙通道阻断剂（calcium channel blocker，CCB）。来自随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的大量数据表明，培哚普利（血管紧张素转换酶抑制剂）和氨氯地平（钙通道阻断剂），无论是单独使用还是联合使用，均具有良好的耐受性，能有效预防心血管疾病发生率和病死率的发生。

培哚普利氨氯地平片已经被批准为一种固定剂量联合用药（single pill combination，SPC），研究证实这两种单药组合在治疗高血压、心血管疾病发生率和病死率方面具有长期有益作用，而且在减少高血压患者心血管并发症方面具有治疗优势。为更加客观地评价氨氯地平培哚普利复方制剂治疗高血压患者的有效性和安全性，本研究通过Meta 分析对相关临床随机对照试验进行系统性分析，为临床实践提供依据及用药参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

计算机检索中国知网、万方数据库、中国生物医学文献服务系统、Pubmed、The Cochrane Library、EMBase 等中、英文数据库自建库至2021 年8 月6日的相关文献，检索策略根据不同数据库进行调整。中文检索式以中国知网为例，为“培哚普利”AND“氨氯地平”AND“随机”；英文检索式以Pubmed为例，为[coveram OR（Perindopril AND amlodipine）]AND（Random OR Randomized OR Randomization）。文献纳入标准：①研究设计：全文发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，语言限定为中文或英文；②研究对象：高血压成年患者，性别、种族不限；③干预措施：试验组给予培哚普利氨氯地平片治疗，对照组给与其他类降压药物或安慰剂治疗；④结局指标包括收缩压（systolic blood pressure，SBP）、血压控制达标率、紧急不良事件发生率等。排除标准：①病例报告和观察性研究；②综述和会议摘要；③数据不全且联系作者也无法获取数据的文献，④重复发表的文献。

1.2 研究方法

资料提取：两位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献，若出现争议，可互相讨论或请第3 人协商。按照事先制作的Excel 表格提取本研究需要的信息，包括作者、发表年份、研究对象、干预措施、干预结局、不良反应等。

文献质量评价：按照Cochrane 偏倚风险评估工具（risk of bias，ROB）评价纳入研究文献的质量，评价条目包括随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者实施盲法、研究结果盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚，每个条目的评价等级包括低偏倚风险、偏倚风险不确定和高偏倚风险。

1.3 统计学方法

使用R 统计学软件对纳入的研究进行合并分析，首先对资料进行异质性检验，如果各研究间无统计学异质性（>0.10，≤50%），则使用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型进行分析，结果以森林图表示。计量资料使用均数差（mean difference，MD）和计数资料使用风险差异（risk difference，RD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）为统计量。

2 结果

2.1 文献筛选流程与纳入研究的基本信息

按照相应检索式进行检索，最初检索到769篇文献，阅读摘要或全文后，删除不符合纳入标准的文献，最终纳入8 篇RCT 研究，均为英文文献。文献检索筛选流程见图1。8 项研究共包括14 组RCT试验8910 例患者，其中试验组（培哚普利氨氯地平片）3760 例，对照组（其他类降压药物或安慰剂）5150 例。纳入研究基本信息见表1、2。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究的病程基本信息

2.2 文献质量评价结果

纳入的8 项研究均未明确随机序列产生的信息，3 项研究无充分信息判断分配隐藏的方法。所有研究均有详细描述盲法、研究结果数据完整、无选择性报告风险，但均不清楚是否存在其他偏倚来源。文献质量评价结果见图2、3。

图2 偏倚风险条图

2.3 Meta 分析结果

图3 偏倚风险总图

收缩压（systolic blood pressure，SBP）：3 组RCT研究比较培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平对SBP 的影响。各项研究间有统计学异质性（<0.01，=80%），采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。以两组是否控制氨氯地平剂量相同为亚组分析。两组在降低SBP 的差异无统计学意义（=2.93，95%：–0.15～6.01），见图4。亚组分析结果显示，培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平在控制两组氨氯地平剂量相同时，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果优于氨氯地平（=4.22，95%：0.89～7.54），见图5。3 组RCT 研究比较培哚普利氨氯地平片对比培哚普利对SBP 的影响。各项研究间有统计学异质性（=0.08，=60%），采用随机效应模型合并效应量进行Meta 分析。结果显示，培哚普利氨氯地平片的SBP 降低效果优于培哚普利（=5.79，95%：3.39～8.18），见图6。

图4 培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平的SBP Meta 分析森林图

图5 两组患者控制氨氯地平相同剂量的SBP Meta 分析森林图

图6 培哚普利氨氯地平片对比培哚普利的SBP Meta 分析森林图

血压控制达标率：2 组RCT 研究比较培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平对血压控制达标率的影响。各项研究间有统计学异质性（=0.10，=63%），采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。培哚普利氨氯地平片的血压控制达标率优于氨氯地平（=0.11，95%：0.01～0.21），见图7。2 组RCT 研究比较培哚普利氨氯地平片对比培哚普利对血压控制达标率的影响。各项研究间无统计学异质性（=0.22，=35%），采用固定效应模型合并效应量进行Meta 分析。培哚普利氨氯地平片的血压控制达标率优于培哚普利（=0.26，95%：0.20～0.33），见图8。

图7 培哚普利氨氯片对比氨氯地平的血压控制达标率的Meta 分析森林图

图8 培哚普利氨氯地平片对比培哚普利的血压控制达标率的Meta 分析森林图

紧急不良事件发生率：有4 组RCT 研究报道培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平紧急不良事件反应发生率，各研究间有统计学异质性（=0.03，=67%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。两组间紧急不良事件发生率无统计学意义（=– 0.00，95%：– 0.07～0.06），见图9。有4 组RCT研究报道培哚普利氨氯地平片对比培哚普利紧急不良事件反应发生率，各研究间无统计学异质性（=0.75，=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。两组间紧急不良事件发生率差异无统计学意义（=0.03，95%：– 0.01～0.06），见图10。

图9 培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平的紧急不良事件发生率的Meta 分析森林图

图10 培哚普利氨氯地平片对比培哚普利的紧急不良事件发生率的Meta 分析森林图

咳嗽发生率：①有3 组RCT 研究报道培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平咳嗽发生率，各研究间有统计学异质性（<0.01，=83%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。两组间咳嗽发生率差异无统计学意义（=0.02，95%：– 0.01～0.05），见图11。有3 组RCT 研究报道培哚普利氨氯地平片对比培哚普利咳嗽发生率，各研究间无统计学异质性（=0.80，=0%），采用固定效应模型合并效应量进行分析。两组间的咳嗽发生率差异无统计学意义（=0.04，95%：– 0.01～0.08），见图12。

图11 培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平的咳嗽发生率的Meta 分析森林图

图12 培哚普利氨氯地平片对比培哚普利的咳嗽发生率的Meta 分析森林图

外周水肿发生率：①有3 组RCT 研究报道培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平外周水肿发生率，各研究间有统计学异质性（<0.01，=86%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，两组间外周水肿发生率差异无统计学意义（=–0.02，95%：–0.07～0.02），见图13。有3 组RCT研究报道培哚普利氨氯地平片对比培哚普利外周水肿发生率，各研究间有统计学异质性（<0.01，=94%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。两组间外周水肿发生率差异无统计学意义（=0.02，95%：–0.03～0.07），见图14。

图13 培哚普利氨氯地平片对比氨氯地平的外周水肿发生率的Meta 分析森林图

图14 培哚普利氨氯地平片对比培哚普利的外周水肿发生率的Meta 分析森林图

2.4 发表偏倚和敏感度分析

常用漏斗图来识别发表偏倚，由于本研究纳入文献较少，不足以识别漏斗图是否对称，因此未进行发表偏倚分析。各结局指标在合并效应量时的异质性均在可接受范围内，进行敏感度分析，结果稳定。

3 讨论

在大多数具有代表性的大型、双盲、随机对照的临床试验中，氨氯地平与奥美沙坦、缬沙坦、苯那普利、替米沙坦、阿利克仑联合使用，在降低血压方面一直比单独使用任何一种治疗更有效。与单独使用氨氯地平比较，这些试验中达到目标血压的患者比例更高（分别为49%32%，49%38%，61%43%，76%63%，79%54%）。根据这些研究结果，氨氯地平和这5 种分子的组合已经被美国食品和药物管理局批准作为单一药片组合上市。以前关于培哚普利和氨氯地平联合用药的疗效数据并不常见。本研究采用Meta 分析评价培哚普利氨氯地平复方制剂治疗高血压患者的安全性和有效性。有效性分析结果显示，与对照组比较，培哚普利氨氯地平片的治疗可显著改善患者血压情况，患者的SBP 降低效果和BP 控制达标率均更优。安全性分析结果显示，与其他类降压药物比较，培哚普利氨氯地平片治疗患者的紧急不良事件总发生率、咳嗽发生率、外周水肿发生率均差异无统计学意义。从这些疗效数据得出的结论与先前涉及氨氯地平和联合用药的比较研究的结论大致相似。

本研究也存在一定的局限性：①由于受语种限制，只纳入已发表的英文文献，可能存在一定的发表偏倚；②受基线血压、病程、药物种类、给药剂量等因素的影响，可能在某些结局指标Meta 分析时纳入的研究之间存在较大异质性，降低研究结果的可靠性；③纳入的研究中试验组和对照组的随访时间大多较短，缺乏长期疗效指标的观测，如心脑血管事件等，均可能给结果带来一定偏倚。

综上所述，培哚普利氨氯地平片治疗高血压患者可显著提高临床治疗效果，改善SBP 和血压控制达标率，且安全性比较差异无统计学意义，可在临床上推广使用，但在长期疗效方面需要通过大量的研究证明。未来希望开展多中心、大样本、高质量、长期随访的随机对照试验，以期为临床应用提供可靠证据。