人工辅助生殖技术及自然受孕孪生早产儿临床结局分析

郭玉婷, 张雪峰

近年来，人工辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)得到快速发展，为不孕不育人群带来福音。随着ART的应用，双胎及多胎妊娠率明显增高，新生儿早产及出生后并发症也明显增多。与单胎妊娠相比，孪生新生儿围生期更易发生不良结局。多项研究表明，ART单胎新生儿发生早产、低出生体重的概率均高于自然受孕新生儿，目前,临床对ART孪生早产儿与自然受孕孪生早产儿围生期的研究报道相对较少。本研究对不同受孕方式孪生早产新生儿结局进行回顾性分析，为双胎早产新生儿围生期保健和临床管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集解放军总医院第五医学中心产科2015-01至2020-12出生的双胞胎早产新生儿，共计364例(182对)。排除标准：(1)出生时某一胎或双胎孕周≥37周；(2)仅双胎之一在我科住院治疗；(3)一胎或双胎伴有严重先天出生缺陷；(4)三胞胎及以上多胞胎新生儿。根据受孕方式分为ART组和自然受孕组，其中ART组双胎156例(78对)，自然受孕双胎208例(104对)，ART组包括：促排卵和超促排卵28对、人工授精(AI)18对、体外受精-胚胎移植(IVF-ET)17对、单精子卵母细胞浆内显微注射授精(ICSI)6对、胚胎种植前遗传学诊断(PGD)3对、配子输卵管移植(GIFT)2对、卵子和卵巢组织冷冻2对、胚胎冷冻2对。

1.2 方法 采用回顾性分析的方法，收集两组孪生早产儿产妇围生期相关情况，包括产妇年龄，胎膜早破时间，妊娠期合并高血压、糖尿病、贫血、甲状腺功能减低等；收集孪生早产儿出生时胎龄、出生体重、Apgar评分、新生儿疾病等情况，新生儿疾病包括：RDS、新生儿宫内感染性肺炎、新生儿低血糖症、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、动脉导管未闭(≥3.0 mm)、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)，收集孪生早产儿住院天数、应用静脉营养时间、应用中心静脉置管情况(包括PICC和/或UVC)。

1.3 观察指标及标准 (1)依据国际妊娠合并糖尿病研究组的诊断标准，产妇口服糖水前，服糖水后1、2 h检测末梢血糖值，任何1次≥5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L，即可诊断妊娠糖尿病；(2)产妇妊娠期任何1次血压≥140/90 mmHg即可诊断妊娠高血压；(3)新生儿期疾病：新生儿RDS、肺炎、低血糖症、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、动脉导管未闭(≥3.0 mm)、BPD、ROP的诊断参照《实用新生儿学》5版；(4)超低出生体重儿为体重≤1000 g的新生儿，极低出生体重儿为体重≤1500 g的新生儿；(5)新生儿重度窒息，新生儿出生后1 min的Apgar评分≤3分或5 min Apgar评分≤5分；(6)较大胎儿体重减去较小胎儿体重为双胎体重差，孪生体重差异率(%)=(双胎体重儿/较大胎儿体重)×100%；(7)呼吸支持，指新生儿出生后需要予吸氧、nCPAP、BiPAP和气管插管呼吸机辅助通气。

2 结 果

2.1 两组产妇孕期一般情况及并发症比较 ART组大龄产妇(年龄≥35岁)的比例(26.3%)高于自然受孕组(14.9%)，但差异无统计学意义。ART组双胎早产儿产妇妊娠期合并糖尿病、高血压、甲状腺功能减低症的比例均高于自然受孕组，差异有统计学意义(<0.05，表1)。

2.2 两组早产儿出生孕周比较 ART组早产儿平均孕周为(34.5±1.9)周，小于自然受孕组(34.7±1.8)周，但差异无统计学意义。对两组孪生早产新生儿按孕26～28周、29～31周、32～33周、34～36周分组进行统计比较，ART组在孕26～28周和孕29～31周出生率，高于自然受孕组，但差异均无统计学意义(表2)。

2.3 两组早产儿出生时各项指标比较 ART组早产儿出生后重度窒息发生率明显高于自然受孕组，差异有统计学意义(<0.05，表3)，ART组早产儿出生时平均体重[(2170±409)g]轻于自然受孕组[(2184±407)g]，但差异无统计学意义。

2.4 两组早产儿出生后并发症比较 ART组早产儿出生后合并新生儿呼吸窘迫综合征、宫内感染性肺炎不良的比例均高于自然受孕组，差异均有统计学意义(<0.05，表4)。但两组出生后合并新生儿低血糖、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、动脉导管未闭(≥3.0 mm)、支气管肺发育不良(BPD)、早产儿视网膜病变(ROP)及院内感染的发生率，差异无统计学意义。

2.5 两组早产儿在NICU住院治疗情况比较 ART组住院后应用肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)、静脉营养时间、中心静脉置管(PICC和/或UVC)与自然受孕组比较，差异均有统计学意义(<0.05，表5)。两组住院时间、是否应用呼吸支持对比，差异无统计学意义。

3 讨 论

目前，ART技术经过30多年的临床应用已经非常成熟，但应用ART技术受孕的产妇自身的身体因素及孪生妊娠均易致发生早产，并引起新生儿并发症。所以，孪生早产新生儿的健康问题得到临床研究的重点关注。本研究选取近6年在解放军总医院第五医学中心出生的孪生早产儿作为研究对象，对ART技术受孕和自然受孕的孪生早产儿其临床基本特征进行比较，旨在为临床诊治及研究提供依据。

本研究发现，与自然受孕组比较，ART组年龄≥35岁的产妇较多，可能与采用ART技术受孕的产妇一般有较长时间的不孕史或夫妻双方已经超过了最佳生育年龄有关。近年来的多项研究表明，女性妊娠时年龄偏大、ART受孕者合并不孕症及促排卵实施过程中体内激素水平增高等因素是孕期合并糖尿病的主要因素，另外目前生活水平提高，妊娠期营养过剩也是孕期合并糖尿病的重要原因。ART技术采用的超促排卵和绒毛膜促性腺激素治疗，均可导致妊娠高血压的发生，特别是激素治疗可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致妊娠期发生高血压。在妊娠过程中，母体甲状腺发生一系列的生理变化并达到甲状腺激素水平的平衡，从而保证胎儿神经-智力发育，绒毛膜促性腺激素对甲状腺细胞有轻微的刺激作用、妊娠期绒毛膜促性腺激素水平升高可促使促甲状腺激素释放相对减少而反射性引起游离甲状腺激素相对增加等因素可能与妊娠期合并甲状腺功能减低相关。本研究结果表明，ART组双胎早产儿产妇妊娠期合并糖尿病、高血压、甲状腺功能减低症的发生率均高于自然受孕组，与文献[9，14]结果一致。有研究表明，胎膜早破≥18 h为新生儿感染的高危因素，本研究发现，两组胎膜早破时间基本相同，可能与双胎妊娠孕妇出现胎膜早破即及时终止妊娠有关，与两组产前应用地塞米松无关，说明目前对于双胎易出现早产及产前应用地塞米松促成熟治疗已得到产科的共识。

本研究结果发现，两组孪生早产儿出生时平均孕周及分组孕周比较差别不大，可能与产科在双胎妊娠产妇保健及保胎等管理工作水平提高密切相关。但ART组平均孕周较自然受孕组偏小，且ART组孕26～28周和孕29～31周发生率分别为3.8%和5.1%，均高于同期自然受孕组，提示应高度关注ART妊娠产妇在孕26～31周时保健及管理。本研究发现，ART受孕组孪生早产儿出生后发生重度窒息率高于自然受孕组，此结果应引起产科和新生儿科医护人员的高度重视。ART组早产儿平均体重较自然受孕组平均体重偏低，可能与ART组孕妇妊娠期合并症多，胎儿营养吸收不良有关。提示助产机构须强化ART孕妇宣教及保健，督促孕妇定时、规律进行产检，提高产前检查异常情况的发现及处理能力，积极预防和治疗妊娠期合并症。

对于ART技术孪生新生儿出生后合并症发生及结局，国内外研究者尚存在争议。国外一项研究认为，ART孪生新生儿合并呼吸系统疾病、新生儿病理性黄疸、动脉导管未闭的风险均高于自然受孕组，且ART组孪生新生儿在NICU的住院时间更长。张丽等认为，ART双胎婴儿出现呼吸系统疾病、心脏相关疾病、新生儿低血糖/高血糖、新生儿感染比例高于自然受孕组。本研究中，ART组双胎早产儿出生后合并新生儿呼吸窘迫综合征、宫内感染性肺炎及应用中心静脉置管时间、静脉营养时间均高于自然受孕组，可能与ART组双胎早产儿父母存在年龄偏大、一方或双方存在不孕不育病史其中一种因素或多种因素并存有关，以上因素均被认为是不良妊娠结局的独立危险因素，另外，ART组产妇应用促排卵治疗可能使体内雌激素水平升高甚至超过正常生理需要量，对胚胎的发育环境产生不良影响，也会增加新生儿并发症或遗传缺陷疾病的发生率。本研究结果显示，ART组双胎早产儿出生后应用PS高于自然受孕组，而两组新生儿在产前应用地塞米松及产后应用呼吸支持方面无明显差异，可能与ART受孕出生孪生新生儿多为珍贵儿，治疗相对积极有关。结果还发现，两组双胎早产儿出生时胎龄、体重差异、出生后合并新生儿低血糖症、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血、动脉导管未闭(≥3.0 mm)、BPD、ROP、院内感染、住院天数等方面，差异均无统计学意义，可能与近年来产科不断提高对双胎妊娠孕产妇的重视和保健水平有关。

近年来，双胎妊娠在全球范围内逐年增多，与ART及推广及应用有较大关系。但孕产妇易在妊娠期合并糖尿病、高血压、贫血、甲状腺功能异常、胎膜早破等，同时胎儿出现宫内发育受限、感染及畸形的概率增高。多项研究认为，ART出生的孪生新生儿在合并RDS、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血等方面无明显差异。本研究结果显示，ART组和自然受孕组早产儿在胎膜早破时间，出生时孕周、体重，出生后合并新生儿低血糖症、Ⅲ～Ⅳ度颅内出血等方面无明显差异，与文献[22，23]研究结果一致。

综上所述，本研究对ART受孕及自然妊娠双胎早产儿的临床结局提供了进一步的证据，对ART产妇在孕期应加强保健，新生儿医护人员对ART受孕孪生早产儿需予高度重视其围生期保健及管理。但本研究是针对孪生早产儿的单中心研究，样本量偏少，研究结果可能受其影响，下一步需进行多中心、大样本的长期追踪研究。