血清中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白联合胱抑素C 对脓毒症相关急性肾损伤的诊断价值

许文娟 王志为 李德仲 舒品源

急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是导致脓毒症等急危重症患者病死的高危险性因素,而有10%～50%的脓毒症患者可出现AKI,合并有AKI 的脓毒症患者病情更加严重,病死率也更高［1］。目前临床医务人员主要通过血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿量等实验室指标早期诊断脓毒症相关AKI,但较多研究显示AKI发生2 d 后Scr 表达水平才逐渐升高,且检测结果容易受到其他因素的影响,故急需寻找更优的实验室指标提高早期诊断脓毒症相关AKI 的准确性和特异性［2］。中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinaseassociated lipocalin,NGAL)属于载脂蛋白家族成员,一般情况下NGAL 仅在肾脏组织中呈低表达状态,而当肾脏生理功能受到严重损害时血清NGAL 表达水平可显著性升高［3］。胱抑素C(cystatin C,CysC)则属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员,主要由有核细胞合成和释放产生,有研究认为血清CysC 在诊断AKI 方面具有较高的敏感性和特异性,且血清CysC 与肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)之间呈正相关［4］。因此本研究拟探讨血清NGAL 联合CysC 对脓毒症相关AKI的诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择仙桃市第一人民医院重症医学科2018 年5 月～2020 年6 月期间住院治疗的117 例脓毒症患者作为研究对象,根据是否合并AKI 分为AKI组(47 例)与无AKI 组(70 例)。AKI 组：男35 例,女12 例；年龄36～55 岁,平均年龄(45.15±5.62)岁。无AKI 组：男53 例,女17 例；年龄34～54 岁,平均年龄(44.07±5.30)岁。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。该研究方案已通过仙桃市第一人民医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料对比(n,)

表1 两组患者一般资料对比(n,)

注：两组对比,P＞0.05

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①两组患者均符合脓毒症和(或)AKI 的相关诊断标准［5,6］；②所有患者年龄均＞18 岁；③患者及其家属均签字参与本项研究。

1.2.2排除标准 ①合并恶性肿瘤疾病、自身免疫性疾病的患者；②既往有急慢性肾脏疾病的患者；③妊娠期或哺乳期妇女。

1.3研究方法 采用血生化仪检测两组患者入院时Scr、GFR 水平,同时计算急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health Ⅱ score,APACHEⅡ),采用酶联免疫吸附法检测两组患者入院时血清NGAL、CysC 表达水平(试剂盒购自上海远慕生物科技有限公司),由专职检验科医师按照试剂盒说明书步骤进行检测。

1.4观察指标 比较两组患者Scr、GFR、APACHEⅡ评分及血清NGAL、CsyC 表达水平；采用Pearson 法分析血清NGAL、CysC 水平与Scr、GFR、APACHEⅡ评分的相关性；采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI 的临床价值。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；相关性检验采用Pearson相关分析；采用ROC评估诊断价值。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者实验室指标对比 AKI 组患者的Scr、APACHEⅡ评分、NGAL、CsyC 均高于无AKI 组,GFR低于无AKI 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组患者实验室指标对比()

表2 两组患者实验室指标对比()

注：与无AKI 组对比,aP＜0.05

2.2血清NGAL、CysC 水平与Scr、GFR、APACHEⅡ评分的相关性分析 血清NGAL、CysC 水平与Scr、APACHEⅡ评分均呈正相关,与GFR 呈负相关(P＜0.05)。见表3。

表3 血清NGAL、CysC 水平与Scr、GFR、APACHEⅡ评分的相关性分析

2.3血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI的价值分析 血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI 的AUC、敏感度、特异度等均优于其他单一指标检测。见表4。

表4 血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI 的价值分析

3 讨论

AKI 是一种常见于脓毒症患者的严重并发症,病情极为凶险,病死率高。既往研究人员认为脓毒症相关AKI 的发病机制主要为：肾脏血管急性收缩,肾小管出现大量坏死及肾脏组织严重缺血；但近些年相关研究发现其机制应为：肾血管明显扩张,肾脏组织严重充血,肾脏组织炎症反应及急性肾小管出现大量凋亡［7］。关于AKI 的改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)诊断标准以Scr、尿量作为检测实验室指标,并根据上述指标的变化对AKI 进行分期。但是Scr 的敏感度较低,血清表达水平易受到分布、排泌等较多因素的影响；而尿量也会受到容量、药物等因素的影响［8］。早期准确诊断脓毒症患者是否合并AKI 是有效降低患者死亡率、改善患者预后的关键所在。因此,寻找敏感性和特异性更高的实验室指标是目前国内外研究人员关注的热点。

目前的研究观点认为［9,10］,脓毒症相关AKI 的病理改变与非脓毒症AKI 截然不同,脓毒性休克时的患者肾脏皮质、髓质等部位的血流不但没有出现减少,反而明显增加,故仅仅用肾脏组织缺血、坏死或缺血-再灌注损伤等因素无法清晰的解释其发病原因。相关研究发现［11,12］,脓毒症的发生、发展过程中免疫细胞和非免疫细胞可出现大量凋亡现象,进而对机体免疫应答低下、脏器组织损伤发挥着重要的作用。脓毒症相关AKI 的致病特征以细胞大量凋亡、肾脏组织炎症反应为主,深入了解脓毒症相关AKI 的发病机制有助于对其进行更好的诊治,从而明显提高脓毒症相关AKI 患者的存活率和生存时间。传统诊断AKI 的实验室指标——Scr 缺乏足够的敏感度和特异度,且在AKI 发生后,GFR 下降50%时Scr 的表达水平才可能升至符合AKI 的诊断标准,此时患者肾脏功能己严重损害,病情难以逆转,故依靠Scr 诊断脓毒症相关AKI 存在明显的滞后性［13,14］。研究认为［15］,脓毒症相关AKI 患者在疾病的早期阶段即可出现不同程度的血、尿NGAL 表达水平升高表现,其中血NGAL 表达水平对于脓毒症相关AKI 具有较好的预警临床价值。NGAL 是人体肾脏、消化系统等脏器组织中的中性粒细胞、上皮细胞合成和释放的蛋白分子,在较多生理病理过程中均发挥着重要的作用。近些年有研究发现［16］,NGAL 还是一种应激蛋白分子,在某些物质刺激作用下,相关细胞大量合成和分泌产生。某些因素所致肾脏严重损伤后可使得肾脏组织中的NGAL 表达水平显著升高,进而大量释放进入尿液及血液中。肾脏损伤后数小时内血清NGAL 表达水平即可显著性升高,故可作为诊断AKI 的实验室指标,且血清NGAL 表达水平与AKI 患者病情严重程度呈正相关性［17］。血清CysC 则是一种低分子蛋白,其可顺利通过肾小球,进而在近端小管部位重吸收,由于其被重吸收后完全代谢和分解,故血清CysC 表达水平由肾小球滤过所决定,较少受到其他因素的影响,与Scr 相比较,其可更好的反映肾小球滤过率变化,常作为诊断AKI 的实验室指标［18,19］。本研究显示,AKI 组患者的Scr、APACHEⅡ评分、NGAL、CsyC均高于无AKI组,GFR低于无AKI组,差 异有统计学意义(P＜0.05)。血清NGAL、CysC 水平与Scr、APACHEⅡ评分均呈正相关,与GFR 呈负相关(P＜0.05)。提示血清NGAL、CysC 与GFR、Scr、APACHEⅡ评分均具有诊断脓毒症相关AKI 的价值,分析原因在于脓毒症相关AKI 患者机体内存在严重的炎性反应,较多炎症细胞因子严重损伤肾小管上皮细胞,进而刺激后者大量表达NGAL,同时肾小球滤过大量CysC,故血清NGAL、CysC 水平明显升高。

本研究采用ROC 曲线分析血清NGAL 联合CysC早期诊断脓毒症相关AKI 的临床价值,结果显示,血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI 的AUC、敏感度、特异度等均优于其他单一指标检测。提示血清NGAL 联合CysC 检测可明显提高早期诊断脓毒症相关AKI 的敏感度和特异度。

综上所述,血清NGAL 联合CysC 早期诊断脓毒症相关AKI 具有重要的临床价值。