骨原发性肌上皮瘤1例并文献复习

江 亚，吕安亚， 徐文漭，冯 强，高自然， 龙世溢，王媛媛

软组织和骨的肌上皮肿瘤(myoepithelial tumors, MET)是组织来源不确定的罕见肿瘤[1]。根据解剖位置和导管结构，将其分为唾液腺的多形性腺瘤和皮肤或软组织的良性混合肿瘤[2-3]。缺乏导管分化的肿瘤通常被称为肌上皮瘤(myoepithelial, ME)，由基质成分和纯上皮样细胞或梭形细胞组成。近来文献报道的骨肌上皮瘤/混合瘤往往位于头颈部、四肢和中轴骨内，好发于中年男性[4-8]。本文报道1例青年男性右足跟骨ME，并结合文献探讨其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，旨在提高大家的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者男性，29岁，2个月前行走时右足跟部疼痛，呈持续性胀痛，下地活动时疼痛加重，休息后可缓解，无其他不适。入院后查体发现，右侧足跟部可触及一大小5.0 cm×5.0 cm包块，无红肿、破溃，未触及波动感，无明显触痛及叩击痛。X线检查示右跟骨内见一类圆形骨质破坏区，边缘光滑，内密度尚均匀，似见骨嵴，周围软组织未见明显肿胀；CT检查示右足跟骨见膨胀性骨质破坏区，呈溶骨性改变，骨皮质局部缺损、硬化，其内见骨嵴及斑片状骨质影，周围软组织未见明显肿胀(图1)。患者随后进行跟骨肿瘤刮除术，术中见肿瘤呈囊性，切除时囊肿破裂，囊内含有黏稠液体。

1.2 方法

1.2.1免疫组化 标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋、3 μm厚连续切片，分别行HE染色及免疫组化染色，镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗包括CD38、CKpan、EMA、vimentin、S-100、GFAP、CD117、CD99、SMA、Ki-67、p63、CK5/6、Calponin、CD34和desmin。所有抗体均购自福州迈新公司，具体操作步骤均严格按照试剂盒说明书进行，并设置阳性对照，DAB显色。肿瘤细胞胞质、胞膜或胞核呈棕黄色(不同抗体部位不同)即判定为阳性。

1.2.2FISH EWSR1基因断裂探针试剂盒购自武汉康录公司，FISH检测操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。结果判读：在荧光显微镜1 000倍视野下计数200个细胞，其中分别计数EWSR1基因正常和断裂细胞个数，计算EWSR1断裂比值，当比值≥30%，提示EWSR1基因发生断裂。

2 结果

2.1 眼观灰白色不整形囊壁样组织3块，总体积2.0 cm×1.6 cm×1.4 cm，囊壁菲薄，内壁光滑。

2.2 镜检镜下见肿瘤边界尚清，膨胀性生长，肿瘤呈巢状、结节状、网格样或条索状分布于黏液样基质内(图2)，主要由上皮样细胞组成，偏位核，呈圆形或卵圆形，胞质嗜伊红色，形态上类似于浆细胞样，肿瘤内基质呈黏液样、软骨黏液样或伴有玻璃样变性(图3、4)。无坏死及细胞不典型性，核分裂象罕见，未见管腔形成。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型上皮样肿瘤细胞CKpan(图5)、CK5/6弥漫阳性，黏液样、软骨黏液样基质和上皮样细胞S-100(图6)和vimentin阳性，GFAP、Calponin在条索状排列的肿瘤细胞中偶见阳性，CD38、p63、CD117、CD34等均阴性，Ki-67增殖指数约3%。

2.4 FISH检查EWSR1基因发生断裂细胞数13个，EWSR1基因正常细胞数187个，EWSR1断裂比为6.50%，本例FISH检测未发现EWSR1基因断裂。

2.5 病理诊断(右跟骨)肌上皮瘤。

2.6 随访患者术后未行其他辅助治疗，随访8个月，无复发转移。

3 讨论

MET的组织学分类基于其位置、细胞组成和生物学行为，镜下含有上皮成分的MET被称为多形性腺瘤、混合性肿瘤和软骨样汗管瘤，这取决于它们的起源部位[4]。当肿瘤仅具有肌上皮表型，表现为良性时称ME，恶性时称肌上皮癌或恶性肌上皮瘤。骨内ME除具有较低的发病率外，较低的诊断率亦增加此种肿瘤的罕见性。

3.1 临床特点ME可以发生于任何部位，常见于唾液腺，9%的ME发生于骨骼。大多数骨内病变为偶然发现，肿瘤部位包括胫骨、腓骨、指骨、髂骨、椎骨、上颌骨和骶骨[4，9-10]。骨内ME的发病年龄范围广泛，从儿童到成人(8～56岁)不等，无性别差异。临床上常表现不同程度的骨痛，常为单发肿块。

3.2 分子特点随着分子病理学技术的发展，细胞遗传学的检测在各种肿瘤的诊断和预后中变得尤为重要。然而，由于该肿瘤的罕见性，涉及骨内ME的细胞遗传学异常尚不清楚，仅有少数病例描述。在软组织ME中，约50%的病例发生EWSR1基因重排，这与唾液腺多形性腺瘤/肌上皮瘤不同，后者似乎无该基因的重排[11]。ME的EWSR1基因重排首次由Brandal等提出，由于染色体t(1;22)(q23;q12)易位导致EWSR1-PBX1融合[12]。同时，还有其他伙伴基因，如ZNF444、POU5F1和KLF17也可与EWSR1基因发生融合[11-12]。此外有研究报道骨ME可有PLAG1基因重排[13]。本例FISH显示EWSR1基因未发生断裂，文献报道50%的病例发生EWSR1基因重排，其与组织学特点、临床预后是否有联系还有待深入分析。

3.3 诊断骨ME的影像学表现具有一定的特征性。X线检查通常界限清楚伴有硬化性边缘，可侵蚀骨皮质但不穿透骨膜。CT检查示密度均匀一致、呈单房性，伴边缘界限清楚。MRI检查示在T1加权图像上通常呈低信号，T2加权图像上显示不均匀的信号强度[4]。虽然影像学在骨肿瘤样病变诊断中非常关键，但其确诊还需依赖病理检查。组织学上，肿瘤边界大致清楚，大多数ME肿瘤基质从透明化、纤维黏液样、黏液软骨样或纯黏液样交替存在，肿瘤呈索状、巢状和片状排列生长，肿瘤细胞呈上皮样，局灶区域具有卵圆形或短梭形细胞，胞质呈淡嗜酸性。上皮样细胞通常是偏位核，染色质细腻，只有轻度至中度的异型性，呈浆细胞样或横纹肌样。但未显示导管或腺管结构。骨ME不同程度表达vimentin、S-100、CKpan，部分可表达SMA、Calponin、GFAP等肌上皮标记。本例形态学特点和免疫组化表达谱与上述类似。

3.4 鉴别诊断骨ME罕见，需与以下几种疾病鉴别。(1)骨外黏液样软骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma, EMC)：好发于中老年人，男性多于女性，儿童罕见。肿瘤通常表现为深部皮下的无痛性肿物，好发于近端肢体，肿瘤直径常较大(约7 cm)在软组织中的发生率高于骨内[14]。组织学上，肿瘤由纤维性间质分割成多结节状，结节内瘤细胞呈上皮样或短梭形，也可呈索状、链状、星芒状、网状或梁状排列，分布于丰富的软骨黏液性基质中，瘤细胞胞质嗜伊红色，细胞核较一致，圆形或椭圆形，染色质一般分布均匀，常可见不明显的小核仁，偶可见含有偏位核的横纹肌样细胞。与ME鉴别较困难，约50%的EMC表达S-100蛋白，少数可表达神经内分泌标志物，如CgA和Syn等，CK、EMA、SMA和p63等常不表达，当具有横纹肌样瘤细胞特征时可显示INI-1的表达缺失。90%的EMC显示t(9；22)(q22；q12)转位导致的EWSR1-NR4A3基因融合，还可显示t(9；17)(q22；q11)导致的RPB56-NR4A3R融合，而非EWSR1-NR4A3基因融合亚型，可能与高级别组织学相关。(2)软骨黏液样纤维瘤：好发于10～30岁，男性略多于女性，肿瘤常生长缓慢，症状轻微，可无明显全身症状，常发生于长骨干骺端，也可侵入骨髓。组织学上，肿瘤呈分叶状生长模式，小叶中心细胞较少，周围富于细胞。瘤细胞呈星状或梭形，分布于丰富的细胞外黏液基质中。虽然免疫组化标记肿瘤细胞可表达S-100蛋白，但不表达CKpan等上皮性标记，可存在6q染色体长臂变异，无22号染色体易位。(3)脊索瘤：源于脊索残留或可能来源于骨内良性脊索细胞的局部侵袭性肿瘤，好发于成人，儿童少见，可发生于颅底、椎体及骶尾骨等。组织学上，肿瘤呈分叶状结构，肿瘤具有丰富的细胞外黏液样基质，瘤细胞呈巢状或索状排列，可环绕或“拥抱”另一细胞，胞质丰富，可含有多个圆形、透亮空泡，可见小核仁。免疫组化除了表达上皮性标记和S-100蛋白，同时亦表达Brachyury。(4)浆细胞瘤：多见于中老年，中位发病年龄55岁，肿瘤性浆细胞弥漫生长，形态可由成熟性、不成熟性到浆母细胞样形态，免疫组化表达CD38、CD138，存在IgH基因重排。(5)软骨肉瘤：黏液样变和软骨样基质液化是其常见的特征，可见坏死和核分裂象，肿瘤细胞为不典型的软骨细胞，细胞大小、形态不一。尽管免疫组化显示S-100蛋白阳性，但不表达上皮性标记，且软骨肉瘤具有COL2A1和IDH1/2等突变的分子特点，无EWSR1基因重排。(6)肌上皮癌/恶性肌上皮瘤：区分良性骨肌上皮瘤与恶变的形态学特征尚未明确。但在软组织肿瘤中，至少有中度细胞异型性(突出的核仁、粗染色质)、侵袭性生长模式和核分裂象增多(核分裂象>7个/10 HPF)的特征才被认为是诊断恶性肿瘤的征兆[2]。

3.5 治疗及预后骨ME/混合瘤大多数呈良性过程，通常完整切除肿物可降低复发或转移风险，临床上宜将其作为低度恶性或具有恶性潜能的肿瘤来处理。Jo等[15]随访101例ME，复发率高达18%，形态学上良性ME远处转移较少见。虽然形态学和生物学行为之间的关系尚未确定，但目前大家认为，无明显组织学异型的肿瘤可以通过刮除术或局部肿瘤切除术进行治疗。由于其临床生物学行为的不确定性，还需进一步的研究和更长时间的随访，以充分评估其预后。

综上，骨ME临床虽罕见，但应作为骨肿瘤的鉴别诊断之一，免疫组化和分子检测可协助鉴别诊断。由于这种肿瘤的罕见性无法预测手术切除后的结局，可能存在局部复发和恶变，因此手术时应完整切除肿瘤并定期随访。