妊娠中期首发成人斯蒂尔病自然分娩1例并文献复习

史晓峰,吴素慧,曹涛,孙鹏玉

成人斯蒂尔病(adult onset still's disease,AOSD)是一组病因不明的临床综合征，主要发病人群是年轻女性。该病的发病率低，妊娠合并AOSD的发病率更低，且妊娠与AOSD之间的关系仍不明确，治疗缺乏循证医学证据。本文结合1例妊娠合并AOSD的诊治经过、妊娠结局及相关文献报道如下。

1 病例报告

患者女，29岁，G1P0，孕14+5周，因“咽痛、发热4 d，肌肉疼痛伴下肢肌无力1 d”于2020年8月18日入院，平素月经规律，5/37 d，末次月经：2020年5月7日。2020年8月8月自觉发热(未测量)，自认为感冒，未用药，未诊治。2020年8月14日出现咽痛、发热，最高体温达38.7℃，于当地医院住院治疗，入院后化验血常规：白细胞计数 10.46×109/L，中性粒细胞百分比89.1%，C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)131.6 mg/L，考虑扁桃体炎，予静脉输注青霉素抗感染治疗，监测体温，最高39℃。2020年8月17日出现全身肌肉疼痛，伴双下肢肌无力，体温39℃，急查电解质：钾离子2.81 mmol/L，予补钾、补钙治疗后症状缓解，可下地活动。2020年8月18日再次出现双下肢肌无力，复查血常规：白细胞计数 19.14 ×109/L，中性粒细胞百分比90.40 %，中性粒细胞数 17.31 ×109/L，CRP 296.4 mg/L，钾离子：3.25 mmol/L，考虑病情重，急诊转入我院，收住我科。

入院查体：体温：38.2℃，脉搏：120次/min，血压：127/71 mmHg，体重：105 kg，BMI：38.57 kg/m2，全身多处橘红色斑疹，以颈部为著，颌下淋巴结肿大，扁桃体无红肿，双侧上肢肌力IV级，双下肢肌力II级。专科检查：腹部微隆，胎心：140次/min，宫缩：无，消毒外阴后置窥器：阴道内可见乳白色分泌物。辅助检查：血常规+CRP：白细胞计数16.5 ×109/L，中性粒细胞百分比91.0 %，中性粒细胞数15.02×109/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数357 ×109/L，CRP>200.00 mg/L；D-二聚体2 264 ng/mL；肝肾功正常，白蛋白29.0 g/L，电解质：钾 3.32 mmol/L。

诊治经过：入院后予哌拉西林他唑巴坦抗感染,体温>38.5℃时予退热、补液、补钾、雾化、预防性抗凝、纠正低蛋白血症等对症治疗。体温未下降，期间出现右下肢膝关节疼痛，双手指关节肿胀。请感染科、风湿科会诊后考虑AOSD可能，但需排除肿瘤性疾病、感染性疾病和其他风湿系统疾病。8月21日予地塞米松5 mg试验性治疗后体温降至正常，皮疹较前明显消退，可下床活动，8月23～25日体温波动于37.2～37.7℃。8月26日体温再次升高至38.3℃，同时颈部及躯干橘红色斑疹明显，再次予地塞米松5 mg入小壶，体温下降至正常，皮疹消退。动态监测血常规+CRP，血白细胞计数、中性粒细胞数、血小板渐升高：白细胞计数 23.30×109/L，中性粒细胞百分比89.0%，中性粒细胞数20.74×109/L，血红蛋白100 g/L，血小板计数481×109/L，CRP>200.00 mg/L。各项化验检查结果回报：降钙素原 0.12 ng/mL；红细胞沉降率76 mm/h；铁蛋白>1 500.0 ng/mL；甲状腺功能、肝肾功能未见异常，传染病系列阴性，免疫球蛋白、自身免疫性肌炎抗体谱、狼疮检测阴性，抗ENAs均阴性；EB病毒、巨细胞病毒核酸测定低于检测下限；其余均正常范围；反复血、尿、痰培养均阴性。细胞因子结果回报：白介素-2(interleukin-2,IL-2)：5.9 pg/mL,IL-6：57.62 pg/mL，肿瘤坏死因子α：11.94 pg/mL。腹部彩超：脾大，浅表淋巴结彩超：双侧颈部、腋窝、腹股沟区多发肿大淋巴结。头颅MRI、胸椎MRI未见明显异常。

全部结果回报后请全院会诊，考虑AOSD，于2020年8月27日转入风湿科治疗，进一步完善骨髓穿刺，结果回报：暂不考虑血液系统恶性肿瘤。告知母胎风险并知情同意后予甲强龙40 mg/d治疗。3 d后复查血常规:白细胞计数 26.9 ×109/L，中性粒细胞数24.48×109/L，中性粒细胞百分比91.0%。血培养：头状葡萄球菌阳性，考虑并发全身炎症反应综合征，知情同意后予血浆置换，置换后症状完全缓解，复查血常规：白细胞计数 10.8×109/L，中性粒细胞百分比56.1 %，中性粒细胞数6.06×109/L，CRP：21.22 mg/L。

患者于2020年9月15日(孕18周)出院，院外继续口服泼尼松30 mgQd，羟氯喹0.2 mg Bid。风湿科及产科门诊随诊，泼尼松逐渐减量，并于孕24周停用泼尼松及羟氯喹。后定期复查未见异常，产检胎儿发育正常。2021年1月16日于孕36周自然破膜，缩宫素引产后顺利经阴道分娩一体重2 835 g活婴，新生儿因早产转入儿科，后平稳出院，目前生长发育均正常。患者至今无复发迹象。

2 讨论

AOSD是一组病因不明的临床综合征，主要以高热、一过性皮疹、关节炎、关节痛、咽痛和白细胞计数升高为临床表现，常伴有肝、脾、淋巴结肿大。其临床表现复杂、早期缺乏特异性症状体征，极易造成误诊。该病的发病率较低，(1～34)/100万，主要发病人群是年轻女性[1]。妊娠合并AOSD的报道很少，大部分文献为个案报道。目前关于AOSD和妊娠结局的相互影响尚有争议，有研究认为，AOSD不影响妊娠结局[2]，也有学者认为妊娠可能加重AOSD病情[3]。但近期一项关于AOSD与妊娠之间相互作用的队列研究结果认为AOSD患者存在较高的自然流产风险，但妊娠不会加重AOSD的病情且不会导致其复发[4]。

AOSD可以发生于妊娠任何时期，有学者总结发现妊娠期首发的AOSD主要发生在孕8～26周[5]，多数患者因病情严重或担心药物对胎儿影响而选择终止妊娠[6-7]。妊娠期AOSD患者产科并发症较常见，如早产、胎儿生长受限、早期胎膜早破、羊水过少等[8]。

AOSD的表现不尽相同且不特异，本例孕妇以发热、皮疹、咽痛、肌痛为主要表现，同时伴有右下肢膝关节疼痛，双手指关节肿胀，皮疹主要位于颈部及躯干，且热退疹退，热退后咽痛、肌痛可缓解。目前使用的诊断标准是日本标准(Yamaguci标准)、美国Cush标准及2002年Fautrel标准。其中日本Yamaguci标准被认为诊断AOSD病准确性最高。其主要标准包括：① 发热≥39℃并持续1周以上； ② 关节炎/关节痛持续2周以上；③ 典型皮疹；④ 白细胞≥10×109/L且80%以上为多形核白细胞。次要标准：① 咽痛；② 淋巴结和(或)脾大；③ 肝功能异常；④ 类风湿因子和抗核抗体阴性。排除标准：肿瘤性疾病、感染性疾病和其他风湿性疾病。符合5条或5条以上(其中主要标准必备至少2条)可考虑AOSD。该患者有发热、咽痛，典型皮疹，白细胞明显升高，且以中性粒细胞升高为主，淋巴结及脾肿大，类风湿因子和抗核抗体均阴性，伴有双手指关节肿胀及右下肢膝关节疼痛。影像学检查及骨髓穿刺排除肿瘤性疾病，前期多次血、尿、痰培养均阴性，传染病系列阴性，EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒检测排除感染性疾病，免疫球蛋白、自身免疫性肌炎抗体谱、狼疮检测阴性，抗ENAs均阴性,排除其他类风湿疾病。符合AOSD诊断标准。

AOSD的发病率低，目前临床对照研究较少，治疗主要依据临床经验，皮质类固醇是治疗AOSD患者的基础药物[9]。妊娠合并AOSD更是罕见，且用药需要兼顾对胎儿的影响，现有的临床研究发现，糖皮质激素治疗通常是有效的，并且可以获得良好的妊娠结局[3]，此外还可以选择非甾体抗炎药、免疫球蛋白等，严重者可选择血浆置换[10]。本例孕妇在妊娠14周时发病，当地医院因咽痛、发热、白细胞高，误诊为扁桃体炎予抗感染治疗，后出现肌痛、肌无力转至我院，收住我科对症治疗，地塞米松试验性治疗有效，排除感染性疾病及其他风湿系统疾病后考虑AOSD转至风湿科，进一步排除肿瘤性疾病后予强的松、羟氯喹、血浆置换治疗后病情好转出院。期间因反复发热、用药等因素，患者家属多次考虑终止妊娠，但定期复查产科彩超，胎儿生长发育正常，且患者因肥胖不易受孕，后通过治疗病情好转，最终未终止妊娠。院外继续口服强的松、羟氯喹治疗，逐渐减量至停用，孕36周因胎膜早破行缩宫素引产并顺利经阴道分娩，无其他并发症，顺产后至今无复发迹象。

妊娠期AOSD十分罕见，诊断非特异性，加上产科医生对此类疾病认识不足，极易造成误诊、漏诊。目前妊娠与AOSD之间的关系仍不明确，妊娠合并AOSD 的管理缺乏循证医学证据，因此当产科医生遇到不明原因发热、咽痛、皮疹、肌痛等症状的孕妇时，应考虑到免疫系统疾病，早期诊断、及时治疗，争取最好的母婴结局及预后。