椎间盘退变机制研究进展

朱超 阮狄克

椎间盘退变 ( intervertebral disc degeneration，IVDD ) 是临床腰痛 ( low back pain ) 的主要原因之一，其机制涉及多个信号通路。因此，对 IVDD 信号通路机制的研究一直是脊柱外科基础研究领域的热点，具有重要意义。以往研究比较多的包括经典通路 [ 如参与椎间盘髓核细胞氧化应激和凋亡退变的核因子-κB ( nuclear factor-kappaB，NF-κB ) 信号通路和 Toll 样受体 4 ( Toll-like Receptor 4，TLR4 ) 信号通路以及参与细胞退变和凋亡的 c-Jun 氨基末端激酶 ( the c-Jun N-terminal kinase，JNK ) 信号通路 ]、促进细胞增殖和细胞外基质 ( extracellular matrix，ECM ) 合成的丝裂原活化蛋白激酶 ( mitogen-activated protein kinase，MAPK ) 信号通路、SMAD ( small mothers against decapentaplegic ) 1 / 5 / 8信号通路、JAK 激酶 / 信号转导及转录激活因子 ( Janus Kinase / Signal transducers and activators of transcription，JAK /STAT ) 信号通路、Wnt / β 连环蛋白 ( Wingless / β-catenin )信号通路和 NOTCH 信号通路等。

近年来，一些新的热点信号通路在 IVDD 领域研究逐渐增多。对这些信号通路变化的分析使学界进一步认识了IVDD 的理论机制，为椎间盘退变性腰痛的治疗提供新的理论支持依据。现将 IVDD 相关信号通路最新的研究进展综述如下。

一、TXNIP / NLRP3 / Caspase 信号通路

硫氧还蛋白相互作用蛋白 ( thioredoxin-interacting protein，TXNIP ) 是调控 TXNIP / NLRP3 / Caspase 信号轴的上游信号。NLRP3 炎性体 ( nod-like receptor protein 3 inflammasome ) 由含 NLR 家族 Pyrin 域的蛋白 3 ( NLRP3 )、含有半胱天冬酶 ( Caspase ) 招募域的凋亡相关斑点样蛋白和 pro-Caspase-1 组成。活性氧 ( reactive oxygen species，ROS ) 作用下，该信号轴下游相关信号分子如 Caspase-1、白细胞介素-1β ( interleukin-1beta，IL-1β )、IL-18 等产生增多。目前，TXNIP / NLRP3 / Caspase 信号通路在髓核细胞的焦亡 ( pyroptosis ) 和凋亡中起重要作用。

Hou 等证实，TXNIP 通过 NLRP3 / Caspase-1 / IL-1β信号通路促进髓核细胞焦亡。桑色素体外显著抑制 TXNIP /NLRP3 / Caspase-1 信号通路。Tang 等实验证实，将髓核细胞与痤疮丙酸杆菌共培养可诱导 ROS 和 NLRP3 过度表达，而抑制这两种因子可减轻髓核细胞的焦亡。Xu 等证实，miR-141 mimic 上调焦亡标记物水平，miR-141 抑制剂下调焦亡标记物水平；另外，miR-141 mimic 下调细胞活力，miR-141 抑制剂上调细胞活力。这些结果表明，miR-141 与髓核细胞的焦亡有关。miRNA-141 以 ROS 依赖的方式上调 TXNIP 和 NLRP3 表达。miRNA-141 通过增加 ROS 的产生和激活 TXNIP / NLRP3 信号通路，诱导髓核细胞的细胞焦亡和 ECM 分解代谢。Song 等体外研究表明，晚期糖基化产物 ( advanced glycation end products，AGEs ) 作为内源性损伤相关模式分子 ( damage-associated molecular patterns，DAMPs )，通过 NLRP3 炎症小体促进线粒体损伤并诱导髓核细胞炎症反应，表明 AGEs 在髓核组织中的积累可能通过激活 NLRP3 炎性小体导致椎间盘的炎症相关退行性变。

二、Sirtuins ( SIRT ) 信号通路

( SIRT1-7 ) 是一类 NAD ( + ) 依赖的去乙酰化酶，是代谢稳态和应激反应的中枢调节因子。SIRT 激活在体内主要是有益作用。SIRT 是高度保守的酵母菌沉默信息同源酶调节因子 2 ( saccharomyces cerevisiae silent information regulator 2，Sir2 ) 基因，最初在酵母中被鉴定为基因沉默因子，后来在一些哺乳动物体内也鉴定出该基因沉默因子，同时，发现其可以延长一些生物体的寿命。鉴于SIRT 组织分布普遍，可作用于许多蛋白质底物不同的细胞位置，它们对许多基本的生物学过程有广泛的影响，如基因组稳定性、葡萄糖和脂肪酸代谢、炎症和应激反应。有新证据表明，SIRT 也催化其它酶促反应，如去甲氨酰化、去琥珀酰化、去乳酰化等，统称为“去酰化酶反应”。在髓核细胞中，SIRT 信号在促进自噬、减少细胞凋亡和促进 ECM 的产生等方面起重要作用。

He 等研究证实，轻度退行性 ( Pfirrmann 分级Ⅲ 级，椎间盘高度正常 ) 髓核细胞可能是 IVDD 生物分子干预的关键靶点，SIRT1 通过细胞外调节蛋白激酶( extracellular signal-regulated kinase，ERK ) 信号通路激活自噬，保护人类轻度退行性髓核细胞免于凋亡。Ou 等前期研究证实，SIRT1 的过度表达通过使单核细胞趋化蛋白 1 ( monocyte chemoattractant protein 1，MCP1 ) / 趋化因子受体 2 ( chemokine receptor 2，CCR2 ) 轴失活，促进软骨分化并减少髓核间充质干细胞 ( nucleus pulposus mesenchymal stem cells，NPMSCs ) 的凋亡，从而减轻椎间盘退行性变。Liu 等证实，高糖培养显著降低了 NPMSCs 其干细胞基因表达以及 SIRT1、SIRT6、缺氧诱导因子-1α ( hypoxiainducible factor-1alpha，HIF-1α ) 和葡萄糖转运蛋白 1( glucose transporter protein type 1，GLUT-1 ) 的 mRNA 和蛋白表达，而增加了细胞凋亡、衰老和 Caspase-3 的表达。高糖浓度显著降低 NPMSCs 的细胞增殖、集落形成能力、迁移和伤口愈合能力。高糖培养的 NPMSCs 其干细胞性基因、相关 mRNA 和蛋白表达显著降低。He 等发现，SIRT1 能改善氧化应激诱导的由蛋白激酶 B ( AKT ) - 叉头区转录因子 1 ( forkhead box 01，FoxO1 ) 途径调控的髓核细胞衰老，白藜芦醇 ( resveratrol res ) 通过影响该信号轴发挥抗衰老作用。

三、血红素加氧酶-1 ( heme oxygenase-1，HO-1 ) 信号通路

HO-1 是一种限速酶，可产生一氧化碳 ( carbon monoxide，CO ) 、不稳定铁和胆绿素，具有抗氧化和抗炎功能。HO-1 是一种有效的抗氧化剂和细胞保护剂，通过两种机制发挥活性作用：( 1 ) 通过参与血红素代谢减少ROS 生成；( 2 ) 通过间接作用诱导血红素分解产物 CO、胆绿素和不稳定铁，抑制氧化应激。HO-1 在促进髓核细胞自噬、增加 ECM 产生和降低髓核细胞氧化应激等方面发挥了重要作用。

Luo 等研究发现，乌司他丁 ( ulinastatin，UTI ) 可以通过改善 IL-1β 诱导的凋亡、炎症反应、氧化应激和ECM 降解来保护人类髓核细胞。通过分子机制分析发现，UTI 对 IL-1β 处理的髓核细胞的保护作用是通过激活核因子 E2 相关因子 2 ( Nuclear factor erythroid 2-like 2，Nrf2 ) / HO-1 信号通路和抑制NF-κB信号通路实现的。Zou 等研究发现，HO-1 通过促进髓核细胞自噬抑制IL-1β 诱导的髓核细胞凋亡，分子机制表明其能够增加Beclin-1 / PI3KC3 复合物等自噬相关表达促进自噬。此外，HO-1 通过抑制 P65 蛋白的磷酸化抑制 NFκB 信号通路的激活。Zhu 等研究发现，富马酸二甲酯 ( dimethyl fumarate，DMF ) 通过增加髓核细胞 Nrf2 / HO-1 信号通路的活性，提高髓核细胞的抗炎和抗氧化能力。Yi 等研究发现，慢病毒载体过表达 HO-1 可降低髓核细胞衰老水平，保护线粒体功能，并通过线粒体途径促进髓核细胞自噬。

四、RhoA 和 ROCK 信号通路

RhoA 是 Rho 家族成员，Rho 蛋白是一种小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，又称小 G 蛋白，在调节细胞骨架、维持细胞形态、细胞迁移等方面发挥重要作用。Rho 相关蛋白激酶 ( rho-associated coiled-coil kinase，ROCK ) 是 RhoA的下游效应蛋白。RhoA 和 ROCK 组成的信号通路参与体内细胞迁移、细胞骨架重组和 ECM 的凋亡和重塑等过程。其在髓核细胞领域主要发挥促进 ECM 迁移、减少细胞衰老等作用。

Peng 等研究发现，组织特异性脱细胞基质 ( decellularized tissue matrix，DTM ) 具有调节细胞代谢等生物活性功能。髓核组织和纤维环与 DTM 组装成两种 DTM 水凝胶 ( 简称 DNP-G 和 DAF-G )。研究发现，DNP-G 和 DAF-G可通过整合素介导的 RhoA / LATS ( large tumour suppressor homologues ) / YAP1 ( yes-associated protein1 ) 信号通路促进椎间盘内干细胞再生，在 IVDD 的晚期治疗中有广阔的应用前景。Ke 等研究发现，RhoA / ROCK1 通路激活通过调节肌球蛋白 ⅡA 和 ⅡB 与肌动蛋白的相互作用，介导压缩应激诱导的人类髓核细胞衰老。Hu 等研究发现，通过 siRNA 敲除 RhoC 和 ROCK2 基因后，髓核细胞中外泌体数量减少，表明自噬正向调节 RhoC 和 ROCK2 表达水平，并且 RhoC / ROCK2 通路在髓核细胞来源的外泌体分泌中发挥关键作用。

五、河马 ( Hippo ) 信号通路

Hippo 信号通路参与体内多个组织器官的再生和修复。Yes 相关蛋白 ( YAP ) 是 Hippo下游的信号分子，其激活可以调节细胞增殖，对细胞的凋亡调节器官发育起重要作用。其在椎间盘研究领域主要起促进髓核细胞 ECM表达增加的作用。

Wei 等利用 RNA-Seq 数据分析证实，软骨素合成酶 3 ( chondroitin synthases 3 ) Chsy3 ( - / - ) 髓核细胞中分解代谢增加而合成代谢减少。通过生物信息学分析和验证，Hippo 信号通路显著下调，而 Yap1 的激活主要在 Chsy3( - / - ) 髓核细胞中受到影响。Chsy3 可以通过肌动蛋白张力介导的 Yap1 激活来调节髓核细胞的变性。Ge 等研究证实，结缔组织生长因子 ( connective tissue growth factor，CTGF ) 通过 Hippo / YAP 通路减轻聚甲基丙烯酸甲酯 ( poly methyl methacrylate，PMMA ) 颗粒诱导的椎间盘变性。Chen 等证实，IL-6 在髓核细胞中通过酪氨酸磷酸化激活 YAP1。过表达的 YAP1 降低了人性别决定区 Y框蛋白 9 ( Sex determining region Y-box 9，Sox-9 )、Ⅱ 型胶原、蛋白聚糖 ( aggrecan ) 的表达，而增加了基质金属蛋白酶 13 ( matrix metalloproteinase 13，MMP13 ) 的表达。YAP1特异性抑制剂维泊芬可以有效缓解大鼠 IVDD 的发展。Zhang 等研究证明，Hippo 通路参与了自然的 IVDD 过程。YAP 去磷酸化主要局限于细胞核，受 Hippo 通路调控，而 YAP 去磷酸化发生在细胞质中，与髓核细胞衰老有关。

此外，用 shYAP 转染髓核细胞，通过 YAP 干扰Hippo 信号通路，来加速细胞过早衰老通过干扰 Hippo 途径，通过 YAP 加速细胞的过早衰老。Zhang 等证实，血管素 130 ( the large isoform of the transmembrane protein angiomotin，AMOT130 ) 通过一个保守的肌动蛋白结合域与F-肌动蛋白 ( F-actin ) 相关联，使 YAP 保留在细胞质中。Hippo 通路与 F-actin 协同调控 IVDD 环境中 YAP 的激活和定位，并帮助控制髓核细胞增殖的机制。

六、刺猬家族 ( Hedgehog ) 信号通路

Hedgehog 由 3 种蛋白质配体组成：声波刺猬 ( sonic hedgehog，SHH )、印度刺猬 ( indian hedgehog，IHH ) 和沙漠刺猬 ( desert hedgehog，DHH )。在 Hedgehog 信号通路中，patched-1 受体 ( Ptch1 ) 通常位于初级纤毛中。与配体结合后，Ptch1 被降解并运出纤毛，而平滑蛋白( smoothened smo ) 被运输到纤毛并被激活，导致下游效应器激活。Hedgehog 信号在腰椎 IVDD 的研究中既能促进增殖，也参与氧化应激介导的髓核细胞凋亡加速 IVDD。

Bao 等研究发现，真核启动因子-2α ( eukaryotic initiation factor-2 alpha，eIF2α ) / 激活转录因子 4 ( activating transcription factor 4 ATF4 ) / IHH 信号通路磷酸化与髓核组织退变呈正相关。Li 等研究发现，束内运输复合物( intraflagellar transport，IFT ) 缺失导致 IVDD 中，细胞凋亡显著增加，ECM 组分 Ⅱ 型胶原、Sox-9、Aggrecan 以及 Hedgehog 信号成分，包括 Gli1 蛋白和 Ptch1 蛋白的表达也显著降低。Mohanty 等研究对髓核细胞的关键蛋白SHH 的表达进行了分析，发现随着椎间盘的衰老和退化，SHH 及其靶蛋白的表达逐渐消失。Mohanty 等发现，SHH 和鼠短尾突变体表型蛋白 ( brachyury ) 不仅在发育过程中由脊索表达，而且在新生鼠髓核细胞中也有表达，对出生后椎间盘的维持至关重要。Hua 等发现，SHH信号通路在脂肪组织来源的间充质干细胞 ( adipose tissuederived mesenchymal stem cells，ADSCs ) 髓核样特异性分化中起重要作用，而平滑受体激动剂 ( smoothened agonist，SAG ) 是一种高特异性、有效的 SHH 信号激动剂，能够有效促进这一过程。Hedgehog 蛋白在 IVDD 中的软骨样细胞( chondrocyte-like cells，CLCs ) 中具有诱导钙化的倾向，这表明抑制 Hedgehog 信号可能是抑制 IVDD 过程中钙化的一种途径。

七、PI3K / AKT / mTOR 信号通路

磷脂酰肌醇-3-激酶 ( phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K ) / AKT / 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 ( mammalian target of rapamycin，mTOR ) 通路在细胞增殖、黏附、迁移、侵袭、代谢和存活中发挥重要作用。PI3K 的激活是通过小的 GTP 结合蛋白 ( ras ) 突变、磷酸酶和张力蛋白同源物 ( phosphatase and tensin homolog，PTEN ) 的丢失或生长因子表达的增加来实现的。其活化是通过 PI3K 家族，导致磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 ( phosphatidylinositol-4，5-biphosphate，PIP2 ) 磷酸化为磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸 ( phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate PIP3 )。PIP3是一种有效的信号分子，可招募和调节许多下游效应因子。PI3K / AKT 是 mTOR 信号上游激活通路之一，PI3K /AKT / mTOR 共同组成的信号在髓核细胞中主要起抑制促进细胞自噬，抑制细胞凋亡和促进 ECM 产生作用。

Yao 等发现，利拉鲁肽通过 PI3K / AKT / mTOR /Caspase-3 和 PI3K / AKT / GSK3β / Caspase-3 信号通路，对高糖诱导的髓核细胞凋亡具有保护作用。Wang 等证实，miR-654-5p 可能通过靶向自噬相关基因 7 ( autophagyrelated gene 7，ATG7 ) 激活 PI3K / AKT / mTOR 信号通路，通过抑制自噬来增强 ECM 降解。Guo 等研究发现，17β-雌二醇可能通过 PI3K / AKT / mTOR 信号通路抑制IL-1β 诱导的髓核细胞凋亡。Tang 等证实，高浓度地塞米松可能通过骨形成蛋白 7 ( bone morphogenetic protein 7，BMP7 ) 介导的 PI3K / AKT / GSK-3β 通路抑制 β-连环蛋白的表达。Guo 等发现，白藜芦醇能抑制 IL-1β 诱导的人髓核细胞凋亡。其机制可能是通过 PI3K / AKT / mTOR /Caspase-3 和 PI3K / AKT / GSK-3β / Caspase-3 通路实现。Yang 等研究表明，成骨蛋白 1 ( osteogenic protein-1，OP-1 ) 的加入明显降低了细胞凋亡率和 Caspase-3 / 9 活性，下调了促凋亡分子 ( Bax、Caspase-3 / cleaved Caspase-3和 cleaved PARP ) 的基因 / 蛋白表达，上调了抗凋亡分子( Bcl-2 ) 的基因 / 蛋白表达。OP-1 的添加显著提高了 p-AKT和 p-mTOR 的蛋白表达。进一步分析表明，PI3K / AKT /mTOR 信号通路抑制剂 LY294002 和 FK-506 的加入部分减弱 OP-1 对高渗透培养中 NP 细胞凋亡和 PI3K / AKT / mTOR通路激活的保护作用。故 OP-1 通过激活 PI3K / AKT /mTOR 通路抑制高渗培养的髓核细胞凋亡。Guo 等研究发现，莫拉菌素 M ( moracin，M ) 可能通过抑制脂多糖 ( lipolysaccharide，LPS ) 诱导的 PI3K 和 AKT 磷酸化，从而促进髓核细胞的自噬，抑制炎症介质的产生。

八、ERK1 / 2 信号通路

ERK1 / 2 信号的激活与 Ras / Raf / MEK / ERK 信号轴密切相关。Ras 是一种小的 GTP 结合蛋白，是多种通路的上游分子，如 MEK / ERK 和 PI3K / AKT。Ras 募集和激活蛋白激酶 Raf。Raf、丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶、MEK1 和MEK2 是酪氨酸和丝氨酸 / 苏氨酸双特异性蛋白激酶，催化 ERK1 / 2 的磷酸化酶。ERK1 / 2 是 MAPK 家族介导细胞增殖和凋亡的成员。ERK1 / 2 信号在促进髓核细胞基质的合成抑制细胞焦亡等方面起重要作用。

Zhang 等实验证实，沉默胶原基因 ( collagen Ⅸalpha 3 chain gene，COL9A3 ) 能引起大鼠髓核细胞 ERK1 /ERK2 和 MEK1 / MEK2 表达的显著上调，细胞凋亡调控因子 ( Bax ) 和 Caspase-3 表达的明显增加，且差异有统计学意义。Hodgkinson 等研究表明，脂肪源性多能干细胞( adipose-derived multipotent stem cells ) 中骨形成蛋白受体 2( bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2 ) 的表达升高且变化较小，这与下游通路活化增加 SMAD1 / 5 / 8、ERK1 / 2 相对应。Hodgkinson 等研究进一步证实，生长分化因子-6 ( growth differentiation factor 6，GDF-6 ) 通过SMAD 依赖和非依赖 ( ERK1 / 2 ) 机制促进退变髓核细胞的健康椎间盘组织表达。Zhou 等证实，重组人白血病抑制因子对退变髓核细胞 ECM 合成有促进作用，对 IVDD具有保护作用，这与 ERK1 / 2 信号通路激活有关。Zhang等证实，瘦素通过促进自噬作用抑制退行性髓核细胞凋亡，通过磷酸化 ERK1 / 2 信号调节退行性髓核细胞自噬。Ruan 等研究表明，lncRNA 通过影响退化的人髓核细胞中的 ERK / MAPK 信号通路来调节分解代谢 MMP13、具有血小板反应蛋白基序的金属蛋白酶 5 ( A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs 5，ADAMTs5 )以及合成代谢的 Ⅱ 型胶原和 Aggrecan。He 等证实，软骨终板干细胞 ( cartilage endplate-derived stem cells，CESCs ) 可能通过旁分泌途径促进髓核细胞的增殖，而旁分泌途径部分由基质细胞衍生因子-1 ( stromal cell-derived factor-1 SDF-1 ) / C-X-C 趋化因子受体 4 ( C-X-C chemokine receptor4，CXCR4 ) 轴通过 ERK1 / 2 信号转导途径介导。Gao 等研究，发现周期性机械应激通过 ERK1 / 2 信号通路诱导髓核细胞 ECM 的表达和迁移，ERK1 / 2 抑制剂PD98059 预处理降低了机械应力诱导的周期性 ECM 合成和细胞迁移。由此可见，ERK1 / 2 信号参与了该过程。

九、信号通路间的相关性

信号通路在对细胞进行调节时往往存在着相互联系。椎间盘退行性疾病的发病机制涉及多条信号通路，在IVDD 过程中往往存在多条通路的激活，不同的信号通路之间存在交叉。经典信号通路与新的热点信号通路之间也存在以下联系：

1. ERK1 / 2 信号和 PI3K / AKT 协同作用：Xu 等发现，硫化氢在 IVDD 中起保护作用，其机制涉及 PI3K /AKT 和 ERK1 / 2 信号通路介导的 IL-1β 诱导髓核细胞内质网应激和线粒体功能障碍的抑制。

2. PI3K / AKT / mTOR 和 p38 / JNK-MAPK 的拮抗：Wu 等研究发现，胰岛淀粉样多肽 ( islet amyloid polypeptide，IAPP ) 过表达显著上调了 AKT 和 mTOR 的磷酸化，下调了磷酸化的 p38 和 JNK 的表达，下调了 Bcl-2、Beclin-1、ATG5 和 ATG7 的基因表达，从而增加了髓核细胞的自噬，减少了细胞凋亡。siRNA 抑制 IAPP 表达时，PI3K / AKT / mTOR 和 p38 / JNK-MAPK 信号通路受到抑制，Caspase-3 和 Bax 表达增加，Beclin-1、ATG5、ATG7 表达减少。siIAPP 转染 NP 细胞后，凋亡作用增强，自噬活性减弱。因此，IAPP 可能通过 PI3K / AKT-mTOR 和 p38 / JNKMAPK 信号调节髓核细胞自噬与凋亡。

3. SMAD、RhoA / ROCK1 和 MAPK 信号通路的协同作用：Hu 等研究表明，转化生长因子-β ( transforming growth factor beta，TGF-β ) 处理髓核细胞可诱导软骨素聚合因子 ( chondroitin polymerizing factor，ChPF ) 表达，增强 SMAD2 / 3、RhoA / ROCK 活化、JNK、p38、ERK1 / 2和 MAPK 信号通路，SMAD2 / 3。RhoA 或 ROCK1 / 2的选择性抑制剂以及 SMAD3 和 ROCK1 的敲除可降低 TGF-β 诱导的 ChPF 表达和硫酸糖胺聚糖 ( sulfated glycosaminoglycan，sGAG ) 的合成。RhoA / ROCK1 信号通过激活 JNK 信号通路，而不是 p38 和 ERK1 / 2 信号通路来上调 ChPF。这表明 TGF-β 通过 SMAD3、RhoA / ROCK1和 MAPK 三种信号通路刺激髓核细胞 ChPF 和 sGAG 合成的表达。

4. TXNIP / NLRP3、NF-κB 和 JNK 信号通路协同促进细胞炎症反应的产生：Tang 等研究证实，厚朴酚抑制过氧化氢 ( hydrogen peroxide，HO) 诱导的凋亡( Caspase-9、Caspase-3 和 Bax )，氧化应激介质 [ ROS、丙二醛 ( malondialdehyde，MDA ) ] 的水平、炎症介质 [ IL-6、环氧合酶 2 ( cyclooxygenase-2，COX-2 ) 和诱导型一氧化氮合酶 ( inducible nitric oxide synthase，iNOS ) ] 的表达，主要基质降解蛋白酶 ( MMP3、MMP13、ADAMTs5、ADAMTs4 )与髓核降解有关。此外，厚朴酚通过上调髓核内 Ⅱ 型胶原和 Sox-9 等 ECM 合成因子，对髓核具有保护作用。厚朴酚还通过抑制 HO刺激的髓核细胞中 NF-κB 和 JNK 的磷酸化，以及 TXNIP / NLRP3 炎症小体的激活，从而抑制下游炎症介质 IL-1 等的激活。

新的热点信号通路彼此之间也存在着相互协同或拮抗作用：在退变早期阶段 Hedgehog 信号通路过度激活可能是加重退变进展的一个因素。随着退变的进一步发展，炎症刺激激活 TXNIP / NLRP3 / Caspase 信号通路进一步加重炎症反应和凋亡。而在退变晚期阶段 RhoA 和 ROCK 信号通路激活则是对细胞的保护机制。在整个退变过程中，ERK1 / 2、Hippo / YAP 信号通路激活则对抗细胞炎症反应减轻凋亡，ERK1 / 2 信号通路还能通过抑制焦亡减轻退变。HO-1 信号通路通过诱导自噬和减少髓核细胞氧化应激在髓核组织退变的整个过程起保护作用。SIRT1 在髓核细胞退变中与 PI3K / AKT / mTOR 信号通路一起参与细胞自噬对细胞起保护作用。

总结上述与 IVDD 相关的 8 个信号通路，可以分为促进 IVDD 和抑制 IVDD 两个方面。前者主要有：TXNIP /NLRP3 / Caspase 信号通路和 Hedgehog 信号通路，后者可分为：SIRT 信号通路、HO-1 信号通路、RhoA 和 ROCK信号通路、Hippo 信号通路、PI3K / AKT / mTOR 信号通路和 ERK1 / 2 信号通路。

十、小结与展望

在 IVDD 的不同阶段，通过对主要通路的激活或抑制可能为椎间盘退行性疾病的治疗提供理论依据。椎间盘信号通路错综复杂，因此，进一步寻找更加上游的信号通路如内质网应激 ( endoplasmic reticulum stress ) 介导髓核细胞炎症的调控，mRNA 分子腺嘌呤第 6 位氮原子上发生的甲基化修饰如 N-6 甲基腺苷 ( N6-methyladenosine，m6A )化修饰以及 NPMSCs 来源的外泌体等的研究，有可能为全面了解椎间盘退变性疾病的发病机制提供帮助。