正常范围内尿白蛋白/肌酐比值与2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变的关系△

王 坤 刘欢欢 李洮俊 楼青青

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病微血管并发症之一[1]，也是成人视力损害和致盲常见的原因[2-4]。DR不仅严重影响患者的生活质量，也给患者的家庭带来沉重的经济负担[5]。因此，早期发现及预防DR发病风险十分重要。研究发现，糖尿病病程、患者年龄、性别、血糖变异性、糖化血红蛋白(HbA1c)变异性、收缩压和脉压及其变异性、体重指数、吸烟、血脂和蛋白尿均与DR发病有关[6-12]。其中，蛋白尿还是一种公认的肾脏损害的临床标志物[13-15]。计算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)是诊断蛋白尿的一种方法[16]。微量白蛋白尿(30 mg·g-1≤UACR≤300 mg·g-1)可以作为慢性肾脏疾病早期诊断指标[17-18]，它也是DR和心血管疾病发病的风险因素[19-22]。然而，研究发现，当UACR≥10 mg·g-1时，也可以增加心血管疾病发病的风险[23]。本研究旨在探讨正常范围内UACR与2型糖尿病患者DR的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究是一项前瞻性队列研究，研究对象为2002年起在台湾李氏联合诊所6个中心就诊的糖尿病患者，共计6040 例。纳入标准：依据WHO制定的 2型糖尿病诊断标准确定疾病[24]；进入李氏联合诊所能够定期随访的患者；基线时UACR处于正常的水平(UACR<30 mg·g-1)；基线时无DR。排除标准：随访时间<5年；基线时无UACR测量值；近期有应用糖皮质激素、抗生素、免疫抑制剂等影响尿蛋白测定的患者，符合以上任意一条者即予以排除。共有1981例患者纳入研究，在随访过程中，有201例患者脱落，随访结束后共有1780例患者进入最后的分析，其中446例患者发生DR。随访以就诊患者的第一次眼底检查记录日期作为开始，此后对每位患者进行5～12年的随访，平均随访时间为7.5年。本研究经海南省人民医院及台湾李氏联合诊所伦理委员会批准，所有研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 分组根据UACR四分位数将患者分为4组：Q1组患者UACR<6.24 mg·g-1(n=443)；Q2组患者6.24 mg·g-1≤UACR<10.21 mg·g-1(n=446)；Q3组患者10.21 mg·g-1≤UACR<16.79 mg·g-1(n=446)；Q4组患者UACR≥16.79 mg·g-1(n=445)。

1.3 资料收集所有患者的资料由两名研究人员共同收集。(1)一般资料：年龄、性别、吸烟史、饮酒史、是否运动等；(2)临床参数：体重指数(BMI)、腰臀比、收缩压、舒张压、脉压、平均动脉压(MAP)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、HbA1c、血肌酐(Scr)、UACR、预估肾小球滤过率(eGFR);(3)疾病特征：糖尿病病程和是否患有白内障；(4)治疗方法：降糖治疗、降压治疗和调脂治疗。其中，降糖治疗包括：无降糖药物治疗、仅口服降糖药物治疗、仅胰岛素治疗、胰岛素联合口服降糖药物治疗；降压治疗包括：口服降压药物的使用情况；调脂治疗包括：口服他汀类降脂药物的使用情况。

1.4 UACR测量方法在检查当日清晨，所有患者留取清洁中段尿2管(使用10 mL管)，2 h内将尿液送至检验中心，采用免疫比浊法测定尿微量白蛋白，酶法测定尿肌酐，最后得出UACR。

1.5 eGFR计算方法eGFR采用日本肾脏病学会提倡的公式:eGFR (每1.73 m2平均体表面积计算的每分钟两肾生成的超滤液的量，单位为mL·min-1)=194×Scr-1.094×年龄-0.287(女性×0.739)[25]。

1.6 眼底检查所有患者每年由专业眼科医师进行眼底散瞳检查。在不告知相关数据情况下，由两名专业眼科医师进行分析，若出现不同结果则由第三名眼科医师来进行分析。分析的具体内容包括[26]：是否有微动脉瘤、血管内微血管异常、棉花毛斑、出血、硬渗出物、纤维增生或视网膜新生血管，若有一只眼出现上述表现之一，就确诊为DR。

1.7 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料如果呈正态分布则以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析(事后比较采用 LSD-t检验)；非正态分布计量资料以中位数(四分位间距)表示，采用Wilcoxon 秩和检验进行组间比较。计数资料以例数n(%)表示，采用χ2检验进行组间比较。使用Cox回归分析评价正常范围内不同水平的UACR与DR发病之间的关系。检验水准：α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者基线特征最终共有1780例患者参与本研究， Q2组、Q3组、Q4组患者收缩压、脉压、MAP、HbA1c、UACR均高于Q1组，组间比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。Q3组、Q4组患者舒张压、TG、eGFR均高于Q1组(均为P<0.05)。Q3组患者年龄、TC水平均高于Q1组(均为P<0.05)。Q4组患者有运动习惯、DR患者数及使用降压药物治疗的比例均高于Q1组(均为P<0.05)。Q2组患者eGFR水平高于Q3组和Q4组，UACR低于Q3组和Q4组(均为P<0.05)。此外，Q4组UACR高于Q3组(P<0.05)。其他指标四组间比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表1-表4)。

表1 各组患者年龄、男性患者数、糖尿病病程、BMI、腰臀比、收缩压、舒张压、脉压比较

表2 各组患者MAP 、HbA1c 、TC 、TG 、HDL-C、LDL-C比较

表3 各组患者Scr、eGFR、UACR 、吸烟史、饮酒史、运动习惯、是否白内障比较

表4 各组DR患者数和治疗方法比较

2.2 分组后Cox回归分析结果使用Cox回归分析评价正常范围内不同水平的UACR与DR发病之间的关系。以性别、年龄、糖尿病病程、治疗方法、BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、eGFR为自变量，以是否发生DR为因变量，建立模型(表5)。结果显示：无论在未校正还是校正模型中,随着 UACR的升高,DR的发病率也随之显著升高(均为P趋势<0.05)。以Q1 组为对照，在未校正任何因素的情况下(模型1)，Q4组发生DR的风险将升高44.3%；在校正年龄、性别、糖尿病病程、治疗方法后(模型2)，Q4组发生 DR的风险将升高 46.9%；在模型2的基础上进一步校正BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、eGFR(模型3)，Q4 组发生DR的风险将升高52.0%(均为P趋势<0.05)。

表5 UACR 和DR发病风险的 Cox回归分析

分组后DR发病的累积风险图显示，无论在未校正还是校正模型中，Q4组患者发生DR的累积风险一直保持最高，校正模型中Q4组患者DR发病累积风险均高于Q1组，差异均有统计学意义(均为P<0.05)(图1)。这说明即使UACR<30 mg·g-1，但是当UACR≥16.79 mg·g-1时，UACR与DR的发病相关，且随着UACR的增加， DR发病的风险亦增加。

图1 分组后DR发病的累积风险图 A:模型1，未校正变量；B：模型2，校正年龄、性别、糖尿病病程、治疗方法；C:模型3，基于模型2+校正BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、eGFR。

3 讨论

本研究针对UACR<30 mg·g-1的2型糖尿病患者进行分析，发现UACR正常范围内的高值(UACR≥16.79 mg·g-1)与DR的发病相关，在正常范围内随着UACR的增加DR的发病风险增加，这与以前的研究结果相一致[27-28]。Ra等[27]研究发现，当7.21 mg·g-1≤UACR<30 mg·g-1时，随着UACR的增加DR的发病风险增加。Karolin等[28]以UACR三分位数进行分组，发现当10.72 mg·g-1≤UACR<30 mg·g-1时，UACR与DR的发病独立相关。本研究所确定的与DR发病相关的UACR范围小于他们的研究，主要原因为分组方式的不同。由于本研究患者糖尿病病程平均为14 年，较Ra等[27]和Karolin等[28]的研究患者病程更长，因此可能会导致本研究基线UACR大于他们的研究。人种的不同可能也是一个重要的因素。这提示我们在临床中，没有出现微量白蛋白尿不应成为推迟DR筛查的标准，对于UACR<30 mg·g-1的2型糖尿病患者，仍要重视对DR的筛查。如果患者UACR≥16.79 mg·g-1，且糖尿病病程较长，更需要密切监测及早发现DR。

DR是一种高度特异性的微血管并发症，其病变特征是视网膜微血管系统逐渐进行性改变，导致视网膜低灌注、血管通透性增加和视网膜血管出现病理性眼内增生。视网膜和肾脏都由非常小的血管供应血液[29]，视网膜和肾脏血管的解剖学特征导致在这两个器官的小血管中易出现糖尿病并发症。这两个器官的微血管变化被认为是由慢性高血糖引起的，两个器官血管腔逐渐变窄并最终闭塞，组织发生灌注不足[30]。Shimizu等[31]研究发现，一些2型糖尿病患者经肾活检证实为糖尿病肾病，临床上却表现出正常白蛋白尿。在UKPDS研究项目的2型糖尿病患者中，67%的患者在发展为慢性肾病时尿白蛋白正常；其中51%的患者尿白蛋白一直保持正常，而16%的患者随后出现白蛋白尿[32]。目前对正常范围内UACR与DR发病的相关机制尚不明确，但是考虑到肾脏和视网膜的生理结构相似性，所以正常范围内的UACR受试者也可能存在着发生DR的风险。

本研究的优势在于以下几点：(1)本研究针对的研究对象是UACR<30 mg·g-1的2型糖尿病患者，既往研究主要针对的是30 mg·g-1≤UACR≤300 mg·g-1的患者，所以本研究切入的角度有一定的新意；(2)本研究的样本量远大于其他研究的样本量，是一个大样本的队列研究，因而一定程度上保证了研究结果的可靠性；(3)本研究的随访时间长，随访时间5～12年。本研究也存在不足之处，即虽然校正了UACR 和DR风险之间的许多潜在混杂因素，但不能排除未测量或残余的混杂因素。因此需要更进一步规范测量来减少偏差。

综上所述，本研究显示正常范围内的 UACR 的高值可能是DR发病的风险因素，当UACR达到16.79 mg·g-1时，更应高度关注DR发病的可能性，并及时进行眼底检查，预防DR的发生。