沙利度胺联用思密达保留灌肠治疗直肠癌术前放化疗致急性放射性直肠炎的临床观察

钟 妮，于 毅

(1.南华大学附属郴州市第一人民医院肿瘤三区，湖南 郴州 423000；2.南华大学附属郴州市第一人民医院肝胆胃肠外科，湖南 郴州 423000)

中国癌症统计报告2018年数据显示我国结直肠癌发病率、死亡率在所有恶性肿瘤中位居第3位及第5位，新发病例为37.6万，死亡病例为19.1万，城市发病率远高于农村，大多数患者在就诊时已属于中晚期[1]。对于术前影像学提示cT3～4和(或)N+的直肠癌为局部进展期中下段直肠癌，建议行术前放化疗或术前化疗[2]。局部晚期直肠癌术前同步放化疗后行根治性全直肠系膜切除术治疗方式能够提高保肛率，但同步放化疗极易发生急性放射性直肠炎这一不良反应，而同步化疗也会导致患者出现恶心、呕吐等症状。有的患者无法顺利完成放化疗，肿瘤复发及转移风险大大增加。于娇等研究[3]发现沙利度胺可以减轻宫颈癌术后放疗致急性放射性直肠炎的反应，改善患者放疗期间的生活质量。本研究给予术前同步放化疗的直肠癌患者沙利度胺联用思密达保留灌肠治疗，治疗效果良好，有效提高了患者的生活质量，为同步放化疗的顺利完成提供了保障，现将研究过程及结果报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2017年10月～2019年10月于我院行直肠癌术前同步放化疗的患者81例，采用随机数字表法将其分为研究组41例与对照组40例。研究组中男21例，女20例；年龄37～78岁，平均(48.76±8.9)岁；临床分期：23例为Ⅱ(T4)期，18例为Ⅲ期。对照组中男22例，女18例；年龄35～81岁，平均(47.23±9.1)岁；临床分期：21例为Ⅱ期，19例为Ⅲ期。两组患者在性别、年龄、临床分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有纳入研究的患者均行肠镜活检证实为腺癌再行直肠癌术前放化疗，同步放化疗后8～10周予以手术，肿瘤分期均为Ⅱ期～Ⅲ期，所有患者KPS评分均>70分。对于有炎性肠病病史以及有盆腔放疗史的患者均不纳入本研究，本研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2治疗方法

1.2.1放疗与化疗：两组患者均接受放化疗治疗。放疗应用美国瓦里安Varian Clinac iX直线加速器6MV-X线IMRT，处方剂量为95%PTV，剂量：45 Gy/25f，5周完成。从放疗开始之日起，周一至周五给予所有患者825 mg/m2的卡培他滨，口服2次/d，至放疗结束。

1.2.2沙利度胺及思密达的给药方法：给予所有患者营养维持、体液维持及水电解质平衡等常规治疗，并在此基础上给予患者沙利度胺与思密达。研究组每晚睡前口服沙利度胺，初始剂量为100 mg/d，对于已经出现急性放射性直肠炎的患者则每周增加50 mg，直至维持目标剂量200 mg/d[3]。对于不能耐受加量的患者，则维持原剂量不变。出现1级及以上放射性肠炎时，每天予保留灌肠[4]：思密达 3 g加地塞米松注射液5 mg加入0.9%氯化钠生理盐水80 ml后加热至38～41℃，每次嘱保留2 h以上保留灌肠。对照组则仅应用思密达保留灌肠，方法和剂量与研究组一样。

1.3观察指标及评价标准：急性放射性直肠炎发生情况及评价标准：本研究依据RTOG急性放射损伤分级标准将急性放射性直肠炎分为0～4级，就两组患者急性放射性直肠炎的发生率以及级别进行观察与记录。KPS评分、睡眠、饮食及体重变化情况及评价标准：两组患者放疗前、后的KPS评分、睡眠、饮食及体重变化情况依据内科肿瘤学生活质量评定标准进行评价，沙利度胺的不良反应则按照NCI CTC3.0版标准进行评价，分为0～4级。

1.4统计学分析：本研究中所产生的一系列数据均应用统计学软件SPSS19.0进行数据分析，采用χ2检验计数资料的组间比较，t检验计量资料的组间比较，急性放射性直肠炎不同级别发生情况比较采用Wilcoxon秩和检验。当P<0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者急性放射性直肠炎的发生率比较：研究组共有32例患者发生急性放射性直肠炎(22例为1级，10例为2级)，发生率为78%；对照组40例均发生急性放射性直肠炎(12例为1级，22例为2级，6例为3级)，发生率为100.00%。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2两组患者KPS评分、睡眠、饮食及体重改善情况比较：治疗后，研究组的KPS评分、睡眠、饮食及体重改善情况明显优于对照组，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者KPS评分、睡眠、饮食及体重改善情况比较(n)

2.3两组患者同期放化疗的耐受情况比较：81例患者均完成了放疗，研究组仅有10例出现治疗中断，对照组则有32例，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。这42例患者均经对症处理好转后继续接受放疗。

2.4两组患者不良反应比较：两组患者均无1例因严重不良反应而终止治疗。研究组出现1例加量至200 mg/d后出现嗜睡患者，经减量至100 mg/d后对症处理后好转；另1例加量至200 mg/d后出现手足麻木，经减量至100 mg/d及营养神经等对症处理后好转。应用沙利度胺的研究组未观察到有患者出现不可耐受的不良反应。

3 讨论

2016年NCCN指南推荐分期为Ⅱ期～Ⅲ期的直肠癌患者接受术前同步放化疗治疗，研究数据表明，给予Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者卡培他滨同期化放疗后行根治术后具有较为明显的治疗效果，有利于患者生存质量的改善，同时还可降低肿瘤局部复发的风险[5]。直肠癌同步放化疗最常见的不良反应为急性放射性直肠炎，因此在临床工作中应对此不良反应加以重视并采取积极的防治措施。本研究中研究组联合应用了沙利度胺与思密达保留灌肠治疗法，有效降低了患者发生急性放射性直肠炎的概率与级别。许之晨对176例盆腔放疗患者随机分为服用/未服用沙利度胺200 mg po QN组[6]，发现沙利度胺使急性放射性肠炎的发生时间延迟,同时能减轻急性放射性肠炎的分级。

直肠癌术前放化疗中，大量直肠黏膜炎性反应相关基因的转录被上调，最后产生一系列促炎因子的如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8，体现了放射性黏膜损伤的炎性反应本质[7]。而沙利度胺具有抗血管生成、致畸、调节免疫及抑制炎性反应的作用[8]。沙利度胺的抗炎机制可能如下：①促进TNF-α信使RNA的降解，并抑制单核细胞和巨噬细胞产生TNF-α；②抑制I-κB激酶并干扰NF-κB因子的活性，阻断细胞增殖、炎性反应、血管生成以及凋亡过程中的蛋白合成；③选择性抑制IL-6和IL-12炎性因子的生成，抑制TH1细胞、促进TH2细胞产生细胞因子，如γ-干扰素(IFN-γ)的合成下降，IL-4的产生增加[9-11]。

沙利度胺还可以抑制碱性成纤维细胞因子进而抑制肿瘤的生长与转移，同时还可发挥一定的免疫抗炎作用[12]。体外研究表明沙利度胺可以通过降低小鼠血清TNF-α和IL-6的水平来改善癌性恶病质症状，调节代谢紊乱[13]。大鼠放射性肺损伤动物试验[14]显示沙利度胺组与地塞米松组、单纯照光组比较，IL-1、TNF-α、CD3、CD4、CD8明显升高，IL-6明显降低;病理组织水肿明显减少，外周血WBC、PMN明显下降;免疫功能明显得到改善，肺损伤的减轻。

程奇乐对71例宫颈癌放疗患者进行分组研究发现小剂量沙利度胺能够减轻Ⅰ级～Ⅱ级急性放射性肠炎的发生,延缓急性放射性肠炎的发生,减少化疗相关不良反应如延迟性恶心呕吐的发生率,安全性良好[15]。于娇等予以沙利度胺联合三乙醇胺乳膏保留灌肠防治直肠癌术后放疗致急性放射性直肠炎也取得良好的疗效[16]。本研究结果显示，研究组的KPS评分、睡眠、饮食与体重等指标均得到了显著的改善，患者同期放化疗耐受情况也明显优于对照组，表明沙利度胺联合思密达保留灌肠的治疗方式可有效预防直肠癌术前放化疗急性放射性直肠炎，且具有安全方便等优势。但临床病例较少，且沙利度胺的有效剂量及最佳剂量有待于进一步临床研究证实。