两亲性壳聚糖对疏水性药物增溶作用研究进展

兰益会 刘伟康 余丹 马娅蔓 王珍贞 刘春冬

（湖州学院 浙江湖州 313000）

药物研发产生的新化学物质中多数是疏水性或水溶性较差的物质，而疏水性药物的制剂开发一直是制药行业面临的具有挑战性的难题［1-2］。近年来，大量研究报道了采用载药辅料改善药物溶解度的措施，包括聚乙二醇、聚维酮、脂质体、介孔硅等材料取得了良好效果。其中，采用壳聚糖及其衍生物进行加载，因具有稳定性好、包封率高、释药可控等优点受到重视［3］。

壳聚糖是甲壳素脱乙酰化得到的一种天然多糖，已广泛应用于医药、食品、农业和环境保护等各个领域［4-5］。然而，壳聚糖水溶性差，限制了其在药学中的应用。为拓宽壳聚糖的应用范围，大量研究对壳聚糖进行结构改造，并在难溶性药物增溶研究中得了重要进展［6］。

1 两亲性壳聚糖简介

两亲性壳聚糖是在壳聚糖主链中引入疏水基团和亲水基团，以此改善壳聚糖的溶解性、黏着性和载药能力。该类物质在溶剂中，亲油部分相互聚集，形成胶束内核，而亲水部分则形成胶束的亲水外壳。这种排列规则的核—壳结构，体内稳定性高，组织渗透性好，是加载疏水性药物的理想载体。

近年来，本课题组设计并合成了系列N，N，N-三甲基-O-烷基壳聚糖，产物具有典型的两亲性。基于其良好的自组装性能，已成功应用于肽核酸、阿昔洛韦的包封，显著改善了药物的细胞摄取性能，提高了药物的生物利用度［7-8］。

2 两亲性壳聚糖对疏水性药物的增溶作用

2.1 N-取代壳聚糖

壳聚糖中的氨基具有很强的亲核能力，是结构修饰的理想活性基团，主要的反应有N-烷基化反应、氨基与酰卤或者酸酐的酰化反应等。Zhang C 等［9］以脂肪醛为原料，采用席夫碱反应，将烷基链连接到壳聚糖氨基上，同时，将部分氨基季铵盐化，制备了两亲性N-辛基-N-三甲基壳聚糖（OTMCS）。产物与10-羟基喜树碱通过自组装作用形成聚合物胶束体系，从而实现对药物的有效加载。10-羟基喜树碱在水溶液中的溶解度由2ng/mL 提高到1.9mg/mL。N-取代两亲性壳聚糖的设计也可以利用活性分子的结构特点，Wang J等［10］将脱氧胆酸共价连接到壳聚糖氨基作为疏水基团，将维生素B12共价连接作为亲水基团，以此建构两亲性壳聚糖衍生物（Chit-DC-VB12），所建构的载药体系不仅增加了黄芩苷的溶解度，而且显著提高了黄芩苷的生物利用度。利用胆酸作为疏水基团构建的两亲性壳聚糖还可用于疏水性药物紫杉醇的增溶，Pan Z等［11］将胆酸结构共价连接在壳聚糖氨基上，同时，将二羟丙基修饰氨基，得到两亲性壳聚糖衍生物DHPCS-CHO。该物质加载紫杉醇形成的载药纳米粒粒径为（212.4±3.1）nm，并表现出良好的缓释性能和抗肿瘤活性。

2.2 N,O-取代壳聚糖

壳聚糖中羟基也具有一定的亲核能力，利用其特性反应，可构建N，O-取代壳聚糖。最经典的一种方法是将羟基羧甲基化，以此引入亲水基团，在此基础上，通过氨基引入疏水基团。Kamari A 等［12］将油酰氯与壳聚糖氨基反应以酰胺键形式引入油酰基，制备了N-油酰-O-羧甲基壳聚糖，该物质可与鱼藤酮形成载药胶束，药物包封率达97%，负载量为0.97%，鱼藤酮在水中的溶解度比游离鱼藤酮提高了39.5～48.5 倍。也有研究将6 个碳链长度的己基连接到壳聚糖氨基上，获得两亲性N-己基-O-羧甲基壳聚糖（CHC）［13］，该物质可以加载抗癌药物顺铂（CDDP）和去甲氧基姜黄素，构建双药物递送系统，实现对药物的增溶。细胞实验表明，载药纳米粒能高效地被肺癌细胞吸收，与未加载药物相比具有更好的抗癌效果。Tan YL 等［14］利用叶酸的羧基与羧甲基壳聚糖中的氨基进行酰胺化反应，合成了N-叶酸-O-羧甲基-壳聚糖，并以阿霉素（DOX）为疏水性模型药物，阿霉素的加载率达到了（28.81±0.05）%。

两亲性N，O-取代壳聚糖中亲水端的设计还可以引入季铵阳离子。Silva DS 等［15］将三甲基铵引入到壳聚糖氨基上，同时，将十四烷酰基取代壳聚糖羟基制备了两亲性壳聚糖DMCat，产物可通过自组装法加载姜黄素形成载药胶束，载药胶束不仅增加了姜黄素的溶解度，而且具有良好的靶向肿瘤细胞特性。也有研究将三乙基铵引入到壳聚糖氨基上，制备了两亲性壳聚糖DEAE-CMC［16］，该物质不仅具有优异的生物安全性，而且能有效加载VB12，载药胶束具有良好的缓释效果。

2.3 壳聚糖接枝共聚物

利用壳聚糖中的氨基和羟基的反应活性，可以进行高分子接枝修饰，最常用的修饰基为聚乙二醇（PEG）。Najafabadi AH 等［17］将PEG 偶联到壳聚糖的羟基上，采用阴离子沉淀法，制备了载异丙酚纳米粒，证实了该种结构的良好载药能力和稳定的缓释特性。Shi Z等［18］将PEG共价连接至壳聚糖氨基上，形成亲水端，并且将脱氧胆酸（DCA）引入构成疏水端，制备了一种新型的两亲性聚合物（CS-DCA-PEG），该物质能有效加载DOX，显著提高了疏水性药物DOX 的有效浓度。Hsiao MH等［19］利用壳聚糖氨基的反应活性，分别引入己酰基和PEG，制备了两亲性壳聚糖CP6C，以紫杉醇（PTX）为疏水性药物模型，构建了CP6C-PTX 纳米递药系统，实现了药物的高效跨细胞膜转运，显著提高了药物的生物利用度。

此外，高分子基团的引入也可以采用聚合法。常用的策略是采用开环聚合反应，例如，Lu HW 等［20］以乳酸为单体，采用原位开环聚合法实现了壳聚糖羟基、氨基的聚乳酸取代，合成了两亲性壳聚糖CS-PLA，该物质能有效包封吲哚美辛，形成的载药胶束表现出良好的缓释性能。也有研究采用开环聚合法改造壳聚糖制备植入剂用辅料，聚己内酯接枝修饰的壳聚糖不仅具有两亲性，而且还表现出优异的生物可吸收性，加载紫杉醇后可开发成植入剂［21］。采用聚合法改造壳聚糖结构过程中，在引入高分子基团的同时，还可以引入其他修饰基团，从而进一步提高修饰物的水溶性和载药性能。例如，N-聚丙烯酸-N-己基-O-羧甲基壳聚糖中的羧甲基显著改善了壳聚糖的水溶性，而己基的引入也进一步提高了产物对疏水性药物的加载作用［22］。

3 展望

两亲性壳聚糖具有良好的生物安全性能、更宽的pH 范围、更好的黏附着力和溶解性。在水溶液中，自组装成亲水基向外、疏水基在内的缔合体，其疏水性的内核可为疏水性药物提供高效的装载空间，而亲水性的外壳则提供了核心与周围水溶液之间稳定的界面，保护敏感物质免受环境刺激，延长药物循环时间，减少药物对正常细胞的副作用。

两亲性壳聚糖对疏水性药物普遍具有较高的包封率和优良的缓释性能，是加载该类药物的理想载体材料。基于两亲性壳聚糖开发的载药体系本身具有良好的水溶性，可以显著改善疏水性药物水溶性差的缺陷。而且，多数两亲性壳聚糖带有较高密度的正电荷，可以促进载药体系与靶细胞膜的高效结合及跨细胞膜转运，从而提高药物的生物利用度。近年来，随着对两亲性壳聚糖载体研究的不断深入，研究人员成功开发了具有pH值条件响应、温度敏感型及还原敏感型等新型功能性载药体系，进一步扩大其在药物递送中的优势［23-24］。

迄今，众多类型的两亲性壳聚糖被成功开发，两亲性壳聚糖的结构与载药性能、释药性能的构效关系可能是今后研究的方向之一，以此可以更有针对性地对壳聚糖进行结构改造。此外，完善两亲性壳聚糖载药系统的体内评价，积极开展后续制剂开发研究，将是其走向临床应用的重要环节。