中药与肠道菌群相互作用的研究进展

於李龙 陈文华 秦路平 朱 波

肠道菌群是一个大型微生物群，具有增强肠道完整性、吸收能量、抵御病原体入侵等生理功能[1-2]。人类许多疾病如肥胖、2 型糖尿病、非酒精性肝病等均与肠道菌群存在相关性[3]。近年来，肠道菌群已成为研究疾病发生和进程的热点方向。中药与肠道菌群之间存在着相互作用，中药口服后对肠道菌群结构、丰度等起到调节作用，同时肠道菌群能产生各种代谢酶，特异性地参与中药有效成分的物质代谢与化学结构重塑，使得中药有效成分表现出不同的药理与毒理活性[4-5]。粪菌移植通过将供菌体粪便中的菌群经口服方式移植给受试体，重塑受试体肠道内细菌组成以及丰度，进而验证中药发挥治疗疾病的作用与肠道菌群的相关性。本文以肠道菌群与中药的相互作用为基础，归纳了中药与肠道菌群间的相互作用和粪菌移植技术等研究进展，明确肠道菌群在中药治疗过程中扮演的角色，为中药通过调控肠道菌群发挥治疗疾病的作用机制研究提供参考依据。

1 中药对肠道菌群的作用

1.1 中药活性成分对肠道菌群的作用 中药中丰富的化学成分往往对肠道菌群具有调节作用，可维持菌群的相对平衡，一些活性成分可以直接被肠道菌群吸收利用，直接起到增加特定肠道菌群丰度的作用。例如，中药雪菊的多糖可以被双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳酸菌属（Lactobacillus）、巨单胞菌属（Megamonas）和巨菌属（Megasphaera）直接吸收利用，从而增加这些有益菌的肠道相对丰度[6]。其次，中药可以通过改变胃肠道pH、诱导宿主分泌抗菌物质，间接影响肠道菌群结构，对肠道菌群起到间接调节作用[7]。霍山石斛通过提高粘蛋白-2（mucin-2）、β-防御素（β-defensins）和sIgA 的表达和分泌来增强肠道生化屏障功能，同时改变肠道菌群结构：有益菌卟啉单胞菌属（Porphyromonas）和乳酸菌（Lactobacillus）显著富集，梭状芽孢杆菌属（Clostridium）、冷杆菌属（Psychrobacter）、螺杆菌（Helicobacter）的相对丰度降低[8]。

1.2 中药（药用植物）内生菌对肠道菌群的作用 植物内生菌是指生活史的整个或部分生活在植物体内，且不会对植物造成伤害的微生物，包括内生真菌与内生细菌[9]。研究表明，植物内生菌能够促进植物生长、增强宿主抗逆性、促进药用植物中有效成分含量积累等作用，已成为中药资源学和中药品质研究的热点[10]。药用植物内生菌能够在小鼠肠道内定殖并表现出生物活性，如药用植物芦荟内生菌（Paenibacillus sp.Strain Aloe-11）可在小鼠肠道内定殖15 d，通过分泌纤维素酶、木聚糖酶和果胶酶，促进颗粒饲料纤维的降解，降低粪便中纤维素的含量[11]。但目前植物内生菌在肠道定殖转化研究多侧重于牧草、农作物[12-13]，有关药用植物的研究较少。内生菌是药用植物不可或缺的一部分，其与肠道菌群间的转化研究领域有待进一步探索。

1.3 粪菌移植技术在中药调节肠道菌群中的应用粪菌移植是近年来较新颖的验证手段，其以抗生素诱导SPF 级无菌小鼠或GF 小鼠为研究对象[14]，以肠道菌群多样性、种群结构、功能活性与中药之间的关系为研究目的，且操作简单、效果显著，已经被应用于中药调节肠道菌群的作用研究。临床试验通过该技术证实益生元、益生菌可调节肠道菌群的组成，从而起到治疗疾病的作用。例如，接受青黛治疗的结肠炎大鼠粪便起到与青黛相似的抗感染保护作用，可减轻葡聚糖硫酸钠盐诱导的结肠炎，证实肠道菌群在青黛治疗结肠炎过程起关键作用[15]。Wu 等[16]将一种与中华被毛孢中多糖相关联的金氏拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii）移植到高脂小鼠，发现移植金氏拟杆菌可减少小鼠内脏脂肪含量，降低胰岛素抵抗指数（HOMA-IR index）、白细胞介素-1β（IL-1β）、内毒素水平和肠道通透性，表明金氏拟杆菌可作为益生元和益生菌治疗肥胖相关的肠道菌群失调和代谢紊乱。综上，粪菌移植技术是验证中药通过调节肠道菌群群落组成与相对丰度起到治疗疾病作用的有效手段。

2 肠道菌群对中药的作用

2.1 肠道菌群对中药毒理活性的作用 肠道菌群能增强或减弱中药的毒性，如栀子中本身无毒的有效成分京尼平苷，在进入肠道后，可以被肠道菌Bifidobacterium longum HY8001 和Bacteroides fragilis产生的β-葡萄糖苷酶水解为京尼平，进而转化为有毒的二醛中间体，导致肝中毒[17]。番泻叶中无毒的番泻苷经肠道菌Bifidobacterium.pseudocatenulatum LKM10070 和Bifidobacterium.animalis subsp.lactis LKM512 水解成大黄酸，从而发挥泻下功能[18]。附子中主要活性成分乌头碱具有强毒性，但进入肠道后，肠道菌通过脱甲基、脱羟基等系列反应，将乌头碱转化为弱毒性的16-O-去甲基去氧乌头碱[19]。

2.2 肠道菌群对中药药理活性的作用

2.2.1 黄酮类 近年来，大量研究利用肠道菌群体外温孵法对黄酮类化合物的生物转化进行研究。肠道菌群变形菌（Proteobacteria）可以促进黄酮类化合物的生物利用度，将黄芩中的黄酮苷成分黄芩苷、千层纸素A 苷和汉黄芩苷，转化为更易吸收的黄芩素、千层纸素A 和汉黄芩素成分[20]。不同种属肠道菌对同一种成分的转化利用度存在差异。如芹菜素经大鼠肠道菌群与人体肠道菌群，其转化后成分存在差异，大鼠肠道菌群将芹菜素转化为4-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲醛和间苯三酚，而人体肠道菌群将芹菜素转化为3-（4-羟基苯基）丙酸、3-羟基苯乙酸和3-苯基丙酸[21]。

2.2.2 皂苷类 中药中的皂苷类成分由于极性大、吸收效果不佳以及机体本身的代谢作用，生物利用度往往较低。药代动力学研究表明，许多肠道菌能将大极性的皂苷转化为小极性的化合物，使它们快速积累到所需的血药浓度。如人参皂苷Re 可以被普雷沃氏菌属（Prevotella）、乳杆菌属（Lactobacillus）、拟杆菌属（Bacteroides）产生的糖苷酶作用，发生去糖基化反应，得到生物利用度更高的人参皂苷Rg1、Rg2、Rh1 和F1[22]。西洋参在肠道菌群代谢下，得到人参皂苷CK 和人参皂苷Rg3，这些化合物表现出更好的抗炎生物活性[23]。

2.2.3 生物碱类 中药中含有的异喹啉生物碱——小檗碱肠道吸收率和生物利用度较低。Feng 等[24]报道小檗碱在大鼠肠道中被阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）、屎肠球菌（Enterococcus faecium）所产生的硝基还原酶还原为二氢小檗碱，以二氢小檗碱的形式被肠道吸收。小檗碱也可被肠道菌群氧化得到氧小檗碱，氧小檗碱表现出优于母体的药理活性，可以通过下调Toll 样受体（TLR4）和髓样分化因子（MyD88）蛋白表达，抑制TLR4-MyD88-NFκB 信号通路[25]，从而表现出更好的降低促炎细胞因子表达的效果[26]。肠道菌群对中药的作用如图1 所示。

图1 肠道菌群对中药的增毒、减毒与增效作用

3 小 结

中药与肠道菌群的相互作用影响着人体的生态平衡与健康。中药具有安全性高、不良反应少、长期服用不易产生耐药性等优点，中药通过调节肠道菌群进而治疗相关疾病的疗效也越来越受到临床上的认可。本文综述了中药调节肠道菌群物种组成、丰度以及肠道菌群代谢转化中药活性成分从而起到增毒、减毒与增效的作用。肠道菌群可以通过生物转化将中药活性成分转化为高生物利用度、高药理活性的代谢产物。肠道菌群代谢中药转化物中寻找有效物质将是新药研发的一个思路。同时，粪菌移植技术可以重构肠道菌群，是有效验证中药治疗疾病的潜在方式，也能用于鉴定疾病治疗中的关键功能菌属。

然而，中药具有多种类、多成分、多靶点等特点，肠道菌群是具有丰富多样性的群体微生物，中药与肠道菌群相互作用的研究十分复杂，尚处于初始阶段，诸多关键性科学问题需要进一步探讨。（1）中药中含有的益生菌成分尚不十分清晰，其与宿主药用植物的互作机制研究较为缺乏，研发中药-益生菌制剂，在临床疾病治疗时，依据患者个体背景区别与临床表征差异，给予个性化的中药-益生菌干预治疗，有望提高中药治疗疾病的效率。（2）中药的给药剂量影响中药的疗效与药理作用，不同剂量中药对肠道菌群及其药物代谢的影响也不同，过量服用会导致肠道菌群失衡和不良反应等负面影响。在黄连对大鼠肠道菌群调节作用的研究中，发现上述调节作用在不同给药剂量、给药时间等条件下存在显著疗效差异[27]，但目前关于量效关系的研究尚不充分。（3）目前研究表明，牧草、农作物中植物内生菌可定殖转化为肠道菌并表现出生物活性，如黑麦草中真菌能定殖肠道并促进纤维素降解[13]，而对于药用植物中内生菌的肠道定殖转化研究较为缺乏。同时，因肠道菌群存在种属差异，同一中药在不同种属的受试对象间生物转化差异大，表现出不同的药理作用。Vollmer等[21]证实，大鼠和人体肠道菌对芹菜素有不同转化途径，并表达出不同代谢产物。而目前研究多以小鼠、家兔作为受试对象，缺乏肠道菌群与中药相互作用的临床数据研究。（4）大量中药代谢产物仍处于结构未知，药理活性、药效不明的状态。肠道菌群产生的代谢物并不总是有益的，代谢物的毒理研究可以更好地了解肠道菌群对中药活性成分的代谢作用。（5）肠道菌群内部环境复杂，不同类型的菌群产生不同的代谢酶，特异性地参与中药活性成分的生物转化，后续研究可加强中药代谢过程中关键功能菌的筛选。此外，现有研究多侧重于单一中药与肠道菌群的相互作用，对于复方药剂领域的研究还需进一步探索，以期通过肠道菌群验证中药配伍的合理性。

肠道菌群影响中药有效成分的药理和毒理作用，并且中药也在调节肠道微生态系统平衡中发挥着重要作用，应用微生物基因组学、微生物生态学、宏基因组学、转录组-蛋白组-代谢组多组学，并结合粪菌移植等技术，更深层次地探讨中药与肠道菌群之间的相互作用，将有助于我们理解中药直接作用于肠道菌群或是间接调节肠道菌群结构，维持肠道微生态平衡，进而探讨肠道菌群的生物学功能及其作用机制，为以中药为原型的药物开发与中药现代化发展提供参考依据。