补肾填精活血通络法对低促性腺激素性腺功能减退引起闭经患者卵巢功能和性激素水平的影响

路 帅,成秀梅,董喜英,温志刚

(1. 石家庄市中医院，河北 石家庄 050000；2. 河北中医学院，河北 石家庄 050000；3. 灵寿中西医结合医院，河北 灵寿 050500；4. 河北省中医院，河北 石家庄 050000)

人的性腺发育及功能受下丘脑-垂体-性腺轴调节，当下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)功能受到抑制，垂体分泌促性腺激素不足时，促性腺激素、性类固醇激素表达较低，则会影响第二性征发育，导致第二性征缺如。低促性腺激素性腺功能减退(HH)是导致闭经的主要病因之一，HH所致的闭经往往影响患者生育能力，增加家庭不和谐因素[1]。为促进第二性征发育，恢复正常月经，西医常采用激素替代等疗法以促使月经来潮，但长期用药不良反应较大，患者多不耐受。中医认为肾气、肾阳是月经来潮的动力，肾阴、肾精是月经来潮的物质基础，肾虚是引起闭经的主要病机。此外，女性属阴，HH发病以阴虚血不足为主，阴虚可引发血瘀，血瘀阻闭胞脉，使胞脉不畅，继而使月事不来。由此可见，肾虚是本，血瘀是标，临床应以补肾填精、活血通络为治法[2]。本研究观察了自拟补肾填精活血通络汤加减治疗HH所致闭经的临床疗效及对性激素、卵巢储备功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①西医诊断符合第2版《内分泌内科学》[3]中HH的诊断标准，且经临床表现、影像学检查及实验室检查确诊为获得性HH；②均为继发性闭经，表现为建立月经周期后停经达6个月以上；③实验室检查可见促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)均≤5 mIU/mL，提示性腺轴未启动；④中医诊断符合《中医病证诊断疗效标准》[4]中肾虚血瘀证的诊断标准，症见月经停闭，腰部酸困或疼痛，下腹部结块，有触痛，头晕耳鸣、失眠多梦，畏寒肢冷，尿频尿急，苔薄白，舌黯或舌底静脉迂曲增粗，脉沉细或涩；⑤体质指数(BMI)18.5～25.8 kg/m2；⑥年龄20～31岁；⑦病程6个月～15年；⑧女性生殖器分化正常，部分患者子宫较正常略小；⑨所有患者及家属均对本研究知情，签署知情同意书。

1.2排除标准 ①伴严重心肝肾功能障碍及甲状腺疾病等其他内分泌系统疾病者，其他垂体前叶功能障碍者；②子宫因素、卵巢因素、精神因素及慢性消耗性疾病、全身性疾病、营养不良等疾病所致的闭经者；③垂体肿瘤、空蝶鞍、希恩症等垂体病变所致的闭经者；④因妊娠、哺乳期等因素所致的生理性闭经者；⑤人工流产术、刮宫术等因素所致的创伤性闭经者；⑥应用氯丙嗪、利血平等药物所致的药物源性闭经者；⑦先天性生理缺陷或畸形者；⑧对本研究用药存在严重不良反应者；⑨近期接受性激素类药物治疗者。

1.3一般资料 本研究经石家庄市中医院伦理委员会批准(20170824030)。选取2019年3月—2021年3月石家庄市中医院诊治的80例HH所致的闭经患者，将上述病例按随机平行法分为2组：观察组40例，年龄21～30(25.9±2.6)岁，病程(7.36±1.54)年(6个月～13年)；对照组40例，年龄20～31(24.7±2.7)岁，病程(6.87±1.37)年(8个月～15年)。2组年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 给予芬吗通(雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片，荷兰Abbott Biologicals B.V.，批准文号H20150346)10 mg口服，每日1次，连续治疗16周。

1.4.2观察组 在对照组用药基础上给予自拟补肾填精活血通络汤加减治疗，组方为熟地黄30 g，酒萸肉20 g，女贞子、旱莲草各25 g，桑葚、三棱、莪术、丹参各10 g，益母草、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻、鸡血藤各18 g。随症加减：畏寒肢冷者加熟附片、肉桂各8 g；下腹部结块者加昆布、海藻各15 g；失眠多梦者加酸枣仁、夜交藤各10 g。水煎服，1剂/d，分早晚温服，连续治疗16周。

1.5观察指标

1.5.1性激素水平 治疗前及治疗后月经第2天检测性激素水平，取肘部静脉血5 mL，应用贝克曼-DX1800化学发光仪检测FSH、雌激素(E2)、LH、孕酮(P)水平。

1.5.2卵巢功能 2组治疗前后采用日本ALOKA公司提供的SSD-1400型阴式B超诊断仪，5.0 MHz经阴道探头，测定窦状卵泡数(AFC)、卵巢最大面积的平均直径(MOD)、HCG日子宫内膜厚度。

1.5.3临床疗效 参考《中医妇科病证诊断疗效标准》[5]、《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]评定临床疗效。显效：月经来潮，并建立正规月经周期，至少3个月正常行经，基础体温(BBT)双向，高温期持续7～12 d，中医症状积分减少75%～100%；有效：月经来潮，月经周期不规律，连续小于3个月经周期，BBT双向，高温期持续7 d，中医症状积分减少40%～74%；无效：治疗后月经未至，BBT单相，中医症状积分减少<40%。总有效率=显效率+有效率。

1.6统计学方法 将本研究数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析，组间计数资料比较采用2检验；正态分布计量资料组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后血清性激素水平比较 治疗前2组患者各项血清性激素水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组FSH、E2、LH、P水平均较治疗前明显增高(P均<0.05)，且观察组均明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组低促性腺激素性腺功能减退引起闭经患者治疗前后血清性激素水平比较

组别例数LH/(mIU/mL)治疗前治疗16周后tPP/(ng/mL)治疗前治疗16周后tP观察组402.14±0.227.12±3.526.338<0.050.16±0.011.30±0.045.265<0.05对照组402.79±0.045.13±0.566.396<0.050.17±0.010.70±0.047.663<0.05t0.4965.2670.7755.445P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.22组治疗前后卵巢功能比较 治疗前2组患者各项卵巢功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组AFC、MOD、HCG日子宫内膜厚度均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且观察组较对照组改善更显著(P均<0.05)。见表2。

表2 2组低促性腺激素性腺功能减退引起闭经患者治疗前后卵巢功能各指标比较

2.32组临床疗效比较 治疗16周后，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组低促性腺激素性腺功能减退引起闭经患者治疗16周后临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

HH是一种临床少见的生殖功能障碍性疾病，据相关流行病学调查显示，我国育龄女性发生率为1/5 000，临床主要表现为血清FSH、LH水平极低，E2严重缺乏，卵巢功能低下，卵泡发育静止，并常伴有闭经症状[7]。正常月经的建立和维持有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节、卵巢功能正常、靶器官子宫内膜对性激素的周期性反应，上述三个环节中任一环节发生异常都会引发闭经。WHO将闭经归纳为3种类型，HH所致的闭经归为Ⅰ型即无内源性雌激素分泌型闭经，主要因下丘脑GnRH脉冲分泌缺陷、垂体前叶器质性病变或功能失调，影响促性腺激素的分泌，继而影响卵巢功能而引起闭经[8-9]。既往临床对HH所致的闭经常采用GnRH泵、激素替代、人工周期等疗法治疗，本研究采用芬吗通激素替代方案治疗，可促进和维持黄体功能，使黄体合成孕激素，并有助于促进卵泡生成和成熟，使女性子宫内膜增生[10-11]。该药被用于促性腺激素分泌不足所致的闭经，尤其适合因减肥节食、运动等因素引起的继发性闭经患者。但因HH患者卵巢处于休眠状态，临床应用促性腺激素类药需要较长诱导期，临床用药时间较长、用药剂量较大，相应药物毒副作用较大，易发生卵巢过度刺激症等不良反应。因此，探索安全有效的治疗方案是临床医师重点研究课题之一。

中医认为，肾-天癸-冲任-胞宫轴主宰女性月经，其中肾起主导作用。冲任之本在肾，胞脉系于肾，肾中精气充盈，可促进月经来潮，当肾虚、肾气不足，使精气未充，精血虚少，血海空虚，无以化为经血，乃至闭经。女性性腺功能低下，患者多以阴虚血不足为主，阴液亏虚，使血行瘀滞内阻，冲任脉道不通，而发为经闭[12-14]。由此可见，肾虚血瘀是其主要病机，临床应以补肾填精、活血通络为治法，补肾养血，利于精血互生，促进月经来潮。本研究采用自拟补肾填精活血通络汤加减治疗，该自拟方从二至丸、六味地黄丸加减化裁而成，方中女贞子甘苦而凉，善滋补肝肾之阴；旱莲草甘酸而寒，补养肝肾之阴；桑葚能增益滋阴补血之力；熟地黄滋阴补肾，填精益髓；酒萸肉补养肝肾，并能涩精；山药补益脾阴，亦能固精；牡丹皮清泻相火，并制山萸肉之温涩；茯苓淡渗脾湿；泽泻利湿泄浊，且可防熟地黄之滋腻恋邪；益母草活血调经；鸡血藤祛风活血、舒筋活络；三棱、莪术、丹参行血中之气，能破血行气、活血祛瘀、通经凉血。全方补中有通，共奏补肾益精之功，使瘀祛络通，冲任通达，肾气充足，肾精充盈，冲任盈满，则经血自行。现代药理研究证实，女贞子、熟地黄、旱莲草等补肾益精之药可调节性激素水平，并有助于调节下丘脑-垂体-卵巢轴，促进卵泡发育，改善卵巢功能，恢复排卵，促进月经来潮[15-17]；三棱、莪术、丹参等活血祛瘀之药可改善卵巢周围血循环，为卵泡生长创造条件，并可作用于卵巢颗粒细胞及卵泡内膜细胞，以改善卵泡微环境，促进卵泡发育，并使其排出，且可改善卵巢组织形态学，使之接近正常[18-20]。

HH引起闭经患者血清FSH、LH、E2、P水平低下，其中FSH可促进卵泡成熟，LH可促进卵泡成熟及排卵，且两者协同促进雌激素分泌；E2主要由卵巢分泌，其分泌量可反映卵巢功能，E2水平反馈性作用于垂体，从而影响FSH、LH分泌；P由卵巢内黄体分泌，是维持正常月经周期的女性激素，若闭经患者卵巢功能衰退，则会使P分泌减少[21]。月经与卵巢内卵泡发育、AFC个数、能否排出等关系密切。子宫内膜功能层受激素影响会出现增殖和脱落，子宫内膜功能层组织脱落，和组织血液一同流出，即月经来潮。若子宫内膜过薄，容易造成月经量少或闭经。卵巢功能下降后，卵巢上的卵泡数量明显减少，卵巢体积缩小，通过测定MOD有助于评估卵巢功能[22]。本研究结果显示，观察组治疗后血清FSH、E2、LH、P水平以及AFC、MOD、HCG日子宫内膜厚度、总有效率均高于对照组。提示相较于激素替代治疗，自拟补肾填精活血通络汤加减治疗可明显提高血清FSH、E2、LH、P水平，并可促进卵巢功能恢复。

综上所述，对HH引起闭经患者加用中医补肾填精活血通络法治疗能通过调节性激素水平，改善卵巢功能，以增强临床治疗效果，促使月经来潮。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。