补肾益骨方抗骨质疏松临床价值探索*

朱学启 王一帆 邓 颖 杨 磊 谭云鹏 袁青云

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是骨科常见的全身性代谢性疾病之一，特征为骨量减少，骨质受损及骨强度降低，导致骨脆性增加、易发生胸腰椎、股骨及肱骨近端骨折的全身性骨病[1]。报告显示：中国成年人OP患病率约为7%，2050年中国OP患者可高达5.33亿[2]。OP是中老年人特别是绝经后妇女的一种常见病、多发病，其中50岁以上女性的发病率为50.1%[2]，OP常见并发症主要是发生胸腰椎、股骨及肱骨近端的脆性骨折，因其好发于老年人，易并发骨折不愈合等，有较高致残率及短期致死率，因此对于中老人尤其是女性的抗骨质疏松治疗尤为重要。本研究通过对接诊的OP患者进行前瞻性临床随机对照研究，发现云南省文山州中医医院骨伤一科经验方补肾益骨方联合阿法骨化醇胶丸及碳酸钙D3片抗OP治疗取得满意疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究初步纳入2014年11月—2019年1月接诊并符合纳入标准病例164例。运用随机数字表法将纳入病例分为试验组及对照组，终末随访时2组分别失访6、7例患者,均未能联系到患者，予剔除。最终纳入病例151例,所有患者均完成6个月随访，2组患者在性别、年龄、病程等方面经统计学检验差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 (例，

1.2 纳入与排除标准纳入标准：参考世界卫生组织骨质疏松症标准与中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会2011年发布的骨质疏松诊治指南为依据[1]，所有患者均经骨密度测定确诊。排除标准：服用影响骨代谢药物，有严重心脑肺等重大疾病者；肝肾功能异常者；不能配合完成随访研究者；出现严重并发症及患者不能继续治疗予终止研究。

1.3 治疗方案所有患者均予基础治疗：阿法骨化醇胶丸(南通华山药业有限公司 国药准字H20000065)每次2粒，每天1次，碳酸钙D3片(惠氏制药有限公司 国药准字H10950029)每次1片，每天1次。试验组在基础治疗上加用补肾益骨方汤剂口服(盐补骨脂15 g，骨碎补30 g，盐巴戟天15 g，熟地黄20 g，牛膝15 g，菟丝子12 g，黄芪25 g，砂仁10 g，红花6 g，赤芍15 g，炙甘草9 g。每日1剂，浸泡30 min后大火煮开，文火煮25 min，倒出头煎药液，再次加水大火煮开，文火煮25 min，取2次药液混合后分3次，饭后温服)，每2日一剂持续4个月。

1.4 观察指标分别于治疗前，治疗后2个月、4个月、6个月检测患者肝肾功能，血清BGP，血清BALP，骨密度及根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]的疗效评定标准评定治疗效果。

1.5 盲法因治疗者无法设盲，故仅对受试对象、结局评估者及数据统计者设盲。试验过程中注意对受试对象及结局评估者隐藏盲法。试验结束后进行揭盲,由统计分析人员完成数据录入以及统计分析报告。

2 结果

2.1 2组患者治疗后骨密度比较均有不同程度改善，试验组骨密度优于对照组，差异有统计学意义(F=3.982,P=0.012<0.05)；2组患者骨密度有随时间变化的趋势(F=34.763，P<0.001)；同时2组患者骨密度变化分组及时间均存在交互效应(F=2.882，P=0.010<0.05)；治疗后第4、6个月随访时，所有患者较治疗前骨密度均得到不同程度改善，差异有统计学意义(P<0.05)；且试验组骨密度较对照组改善明显，差异有统计学意义(P<0.01)，但治疗后2个月对照组及试验组骨密度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后BMD情况比较

2.2 2组患者疗效比较治疗后2个月，对照组及试验组疗效评定总有效率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后4个月至终末随访时，试验组总有效率较对照组高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者疗效比较 (例，%)

2.3 2组患者治疗后BALP及BGP比较2组均有不同程度改善，试验组优于对照组，差异有统计学意义(BALP：F=3.076,P=0.035<0.05，BGP：F= 4.944,P=0.004<0.05)；2组患者骨密度有随时间变化的趋势(BALP：F=30.667，P<0.001；BGP：F=34.763，P<0.001)；同时2组患者骨密度变化分组及时间均存在交互效应(BALP:F=2.234，P=0.048<0.05,BGP：F=2.934，P=0.011<0.05)；治疗后4、6个月时试验组较对照组改善明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4、表5。

表4 2组患者治疗前后BALP情况比较

表5 2组患者治疗前后血清BGP情况比较

2.4 2组患者肝肾功等检查情况比较治疗前后所有患者肝肾功等检查均未见明显异常，且治疗前后肝肾功差异无统计学意义；所有患者均未出现严重低钙血症等药物相关并发症，所有患者随访6个月期间，对照组患者出现9例脆性骨折(包括胸腰椎压缩性骨折7例及股骨粗隆骨折2例)，总发生率为12.5%(9/72)；试验组患者出现5例脆性骨折(均为胸腰椎压缩性骨折)，总发生率为6.3%(5/79)。治疗后，2组患者脆性骨折的总发生率差异无统计学意义(χ2=1.705，P=0.192)。

3 讨论

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是骨科一种以骨量减少，骨质受损、骨强度降低，致骨脆性增加而易并发脆性骨折为特征的全身性代谢性骨病[1]，国内OP高发，预计2050年中国OP患者可高达5.33亿[2]。绝经后女性的发病率为50.1%[2]，因其高发病率高致残及短期致死率严重危害老年人的健康，逐步发展为全国性的重大疾病。目前认为OP是多因素综合作用导致的骨重建形成负平衡后所致[4]。因此如何调节骨代谢，维持“成骨—破骨”平衡成为了抗OP治疗的关键。药物治疗为最主要、有效的治疗手段，包括钙剂、抗骨吸收药物、促骨形成药物等[1]。但常用的西药均有不同程度的不良作用，临床使用时有受限，因此仍需探索一种疗效全面和安全可靠的抗OP新方案或减低不良反应的联合治疗思路。诸多文献证实[5-7]中西医联合治疗原发性OP可以发挥中西医各自的优势，弥补单纯西医治疗的不足。

本研究通过患者使用补肾益骨方联合阿法骨化醇胶丸及碳酸钙D3片共同抗OP治疗发现，试验组患者在治疗2个月时并不能较对照组提高患者骨密度水平，但能够有效改善血清BGP、血清BALP水平，2者均为人体成骨活性的衡量指标，前者直接反应成骨活性，后者升高则是作为骨吸收亢进后代偿性成骨活性增加的标志，通过补肾益骨方联合阿法骨化醇及碳酸钙D3治疗的患者BGP较对照组升高，BALP较对照组下降，说明补肾益骨方可以促进成骨活性，维持适度的骨代谢水平，纠正破骨代谢大于成骨代谢的负平衡，并在后续治疗后第4个月、第6个月随访时发现单纯西药治疗及中西医联合治疗均能提高患者骨密度，改善骨质疏松情况，以试验组骨密度改善情况优于对照组，同时对于患者全身疼痛、站立关节疼痛、行走困难等症状缓解程度亦以试验组明显。随访过程中2组患者均出现不同比例的脆性骨折患者，对照组发病率高达12.5%，考虑其原因为患者就诊时已经出现较严重的骨质疏松症状，通过治疗短期内并不能迅速提高骨密度，改善骨质，预防脆性骨折发生，但有望通过长期补肾益骨方联合阿法骨化醇胶丸及碳酸钙D3片治疗更有效地促进骨质改善以降低脆性骨折发生率，提高患者生存质量。

试验组治疗中后期疗效优于对照组的原因在于症状缓解明显，此病可归属于中医学中“骨痿”“骨痪”等范畴。而“肾主骨，生髓”，针对OP患者肾中精气亏虚之根本病机，采用了多味如骨碎补、补骨脂、巴戟天等补益肾精中药。方中骨碎补，始载于唐《本草拾遗》。其性温，味苦，归肝、肾经。有补肾强骨、续伤止痛之功，《开宝本草》云：“主破血，止血，补伤折”[8]，《太平惠民和剂局方》记载：“骨碎补散主治骨伤骨折病等”[8]，补骨脂其味温，性辛、苦，归脾、肾经，《本草经疏》云：“补骨脂，能暖水土……壮火益土之要药也”，有温肾助阳、固精缩尿，温脾止泻之功效[8]，巴戟天补肾阳、壮筋骨、祛风湿，治阳痿、少腹冷痛、小便不禁、子宫虚冷、风寒湿痹、腰膝酸痛。同时还运用熟地黄、牛膝、菟丝子等左归丸的组方思路。左归丸滋肾补阴，为补肾阴而阴中求阳的代表方，前部分药物为肾精阴阳双补。另外，部分学者认为OP发病与脾虚密切相关，将之归“骨痿”范畴，认为“脾为后天之本，气血生化之源”“谷入气满，淖泽注于骨”[11]。即使先天肾气充盈，但仍需脾胃受纳后天水谷精气，充溢四肢经脉，补养肾精，方能有精气养骨，使得骨骼强劲，如后天亏虚，则精亏髓空，而百骸痿废。方中黄芪素有“补药之长”的美称。其性微温，味甘，归肺、脾、肾经。有补中益气、利水消肿、托毒排脓等功效，能够补中益气，益后天气血生化之源，使先天肾精得以充养[10]。还有学者提出瘀血致病。《灵枢·本脏》曰：“是故血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨劲强，关节清利矣”。中医学“血瘀”学说在OP发病机制中起着至关重要的作用。“旧血不去新血不生”，瘀血阻滞，本身即无滋养骨髓作用，同时阻滞体内，严重影响骨骼的局部微循环，以致骨组织新血化生缓慢，成骨功能受限，方中加入赤芍、红花等活血化瘀之药，能够“祛瘀生新”，使旧血得去，新血以生，故筋骨得以濡养。

根据现有单味中药抗OP的研究报道提示补肾健脾活血的中草药能够有效抗OP[12-20]。如骨碎补总黄酮抗绝经后骨质疏松症(PMOP)疗效显著且能有效缓解骨痛的临床症状[12-14]；补骨脂有效成分异补骨脂素能显著促进BMSCs向成骨细胞分化，通过MMP3-OPN-MAPK通路激活骨重建、促进成骨细胞的增殖分化来防治OP[14，15]。研究显示黄芪水提液含有多种多糖及皂甙类成分能提高股骨BMD和降低骨组织氧化应激水平，从而通过抑制氧化应激来抗OP。并且黄芪能够有效提高去卵巢大鼠骨质内的有机质、骨磷、BALP和抑制骨胶原等防治OP[16，17]，同时也有学者基于“去瘀生新”基础理论，在抗骨质疏松药物中采用赤芍，红花等活血药物，能够改善局部微循环瘀滞，促进成骨细胞活性及代谢，增加骨量，调节内分泌系统功能紊乱，增强抗OP作用[18-20]。

综上所述，补肾益骨方联合阿法骨化醇及碳酸钙D3的中西医结合抗OP疗法能够在发挥西药促进钙沉积，调节骨钙代谢等基础上有效针对OP患者脾肾两虚、瘀血阻滞等病机，通过补肾、健脾、活血治疗缓解患者骨质疏松症状，通过增加成骨活性，调节骨代谢平衡，以达到抗骨质疏松的作用，并且中西医结合治疗同时发挥了中西医药优势，疗效优于单纯西医治疗。另外，补肾益骨方联合阿法骨化醇胶丸及碳酸钙D3片抗OP治疗在研究过程中均未发现相关并发症，安全有效，值得临床推广。但上述治疗手段短期内均不能有效降低患者并发脆性骨折几率，因此在如何有效预防OP患者发生脆性骨折方面尚有待进一步研究。