非肿块型乳腺癌剪切波弹性硬度与预后因素的相关性研究

岳民璐，刘 森，姜桂艳，杨永雁，武永丽

（内蒙古医科大学附属人民医院/内蒙古肿瘤医院超声科，内蒙古 呼和浩特 010010）

乳腺癌是现代社会中女性发病率居首位的恶性肿瘤，而非肿块型（non-mass lesion，NML）乳腺癌声像图明显异常者较少见。随着超声分辨力的提高和超声医师对NML 乳腺癌声像图认识的提高，其检出率逐渐上升。常规超声对NML 乳腺癌的敏感性低，多模态超声能够提高诊断的准确性。本研究利用剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）探讨NML乳腺癌的弹性硬度与病理学预后因素的关系，以尽早发现恶性病变，提高患者生存预期并改善其预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月至2021 年9 月在我院经穿刺活检或手术病理确诊的NML 乳腺癌患者31 例，均为女性，年龄35～74 岁，平均（55.96±11.12）岁。NML 病灶的定义为在二维超声上2 个垂直切面均无占位效应的病变区。纳入标准：①病灶侧乳房未行手术、放化疗及内分泌治疗等；②术前行常规超声及SWE 检查。排除标准：①同侧乳腺既往有穿刺、手术史；②未获得免疫组化分子亚型的病灶。

1.2 仪器与方法 采用Supersonic Imagine Aix-Plorer超声诊断仪，具有SWE 模式，探头频率4～15 MHz。患者取仰卧位，充分暴露患侧乳房及腋窝。先行二维超声确定肿块超声形态、血流特征。切换SWE 模式，轻提探头置于病灶处，以取样框上部不出现红色挤压痕迹为宜，调整弹性检测区域的取样框大小，以覆盖病灶及病灶周边弹性较硬区域为宜，超出取样框的较大病灶分成多部分后取样测量，取硬度值最大处记录；嘱患者屏气5 s，获得稳定图像后利用直径2 mm圆形图标测量弹性硬度值，包括Emax、Emean，同一病灶重复测量3 次，取平均值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。定量资料组间比较采用独立样本t 检验及方差分析，等级变量与弹性硬度间相关性行Spearman 秩相关分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果 31 例患者中Luminal A 型4 例，Luminal B 型19 例，HER-2 过表达型16 例，三阴型2 例；31 例Emax 平均值（135.77±61.24）kPa，Emean平均值（127.48±63.03）kPa（图1，2）。单一癌20 例，其中浸润性导管癌19 例，高级别导管内癌1 例；混合癌11 例，均为浸润性导管癌伴其他类型，5 例伴高级别导管原位癌，3 例伴中级别导管内癌，3 例伴高级别导管内癌。

图1，2 非肿块型（NML）乳腺癌剪切波弹性成像（SWE）图像 图1 患者，女，36 岁，弹性硬度值Emax 176.1 kPa，Emean 168.5 kPa，腺体局部回声偏低，隐约可见小点状强回声钙化 图2 患者，女，47 岁，Emax 258.5 kPa，Emean 207.1 kPa，局部呈片状低回声，弹性成像表现出较明显的硬环征

2.2 NML 乳腺癌病理学预后因素与弹性硬度的关系（表1）Emean 在有无钙化组间比较，Emax 在是否脉管侵犯、是否神经侵犯、HER-2 是否阳性组间比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。脉管侵犯与Emax、Emean 均呈正相关（r=0.402，0.504；P=0.025，0.004），神经侵犯与Emax 呈正相关（r=0.541，P=0.002）。钙化与Emax、Emean 无相关性（均P＞0.05），HER-2是否阳性与Emax、Emean 无相关性（均P＞0.05）。

表1 NML 乳腺癌病理学预后因素与弹性硬度值Emax、Emean 的关系（kPa，）

表1 NML 乳腺癌病理学预后因素与弹性硬度值Emax、Emean 的关系（kPa，）

注：NML，非肿块型。

3 讨论

NML 乳腺癌的超声漏诊正逐步引起重视，该类病变在最初超声探查时无明显阳性表现，多由钼靶X 线摄影、MRI 等提示可疑区域后，经第二眼超声对照其他影像后发现，表现为2 个不同扫查平面上存在非占位效应的区域［1］。Uematsu［2］对非导管状低回声区进行了更细致的表述，即将与周围正常腺体或对侧乳腺相同位置腺体所表现出差异的区域，分为局灶型、节段型和弥漫型。本研究局灶型10 例，弥漫型21 例。10 例弥漫型病灶内存在可疑点状钙化灶（图1），本研究发现，将仪器动态范围调至较低水平，可提高钙化显示率。另外，部分患者触诊阴性，因此对NML 乳腺疾病，双侧乳腺对比扫查至关重要，若双乳超声表现明显不对称，需仔细分辨腺体中是否有走行僵直、不顺畅的区域，警惕其恶性的可能。

微钙化是乳腺癌较特异的一种征象，根据钙化位置及范围，可分为沿导管走行分布、簇状分布（3 个以上的针尖样强回声聚集）和散在分布等。NML 乳腺癌无明显病灶轮廓，本研究中微钙化以散在分布为主。研究认为，微钙化的出现与病理分型及预后存在相关性，伴微钙化者提示预后较差［3］。本研究伴微钙化组Emean 明显高于未伴微钙化组，表明微钙化的形成在一定程度上增加了弹性硬度；弹性硬度与微钙化无相关性，分析原因可能是微钙化显示率较低导致的漏诊，分组时出现偏倚。另外，HER-2 过表达型更易出现微钙化［4］，而本组HER-2 阳性患者仅16 例，组内样本量过小也是本研究不足之一。

HER-2 及Ki-67 均被认为是预后不良的分子学标志物，其中Ki-67 能够评估肿瘤细胞增殖情况及增殖状态，在临床上对肿瘤的发生、发展及预后均有重要的提示作用［5］；HER-2 是迄今为止被研究较透彻的乳腺癌基因之一，是预后评估和靶向治疗的重要位点［6］。有研究者对NML 乳腺癌分子表达与应力式弹性应变比值进行研究发现，HER-2 阳性在应变比值大于3 的患者中发生率高，且两者呈显著正相关（r=0.713，P＜0.05）［7］。本研究中，HER-2 阳性组剪切波弹性硬度较阴性组高，说明弹性硬度与分子标志物同样对预后有提示作用；由于弹性成像类型及原理的不同，本研究未发现弹性硬度与HER-2 阳性存在相关性。另外，Ki-67 是否高表达在弹性硬度上并无差异，或需扩大样本量进一步研究。

组织学分级无疑是浸润性乳腺癌的重要预后因素，该分级主要根据脉管侵犯、细胞异型性、核分裂象计数程度进行1～3 分的赋分［8］，总分越高，预后越差。本研究也发现NML 乳腺癌脉管侵犯组的Emax、Emean 值较无脉管侵犯组高，原因是正常的腺管结构被瘤细胞破坏、代替、长入后，硬度随之增加；瘤细胞周边胶原纤维形态、排列方式均能影响肿瘤的硬度。李俊来等［9］通过对35 例浸润性导管癌研究发现，其弹性硬度的病理学依据为形态长直、排列方式呈蜂窝状的胶原纤维更易使肿瘤变硬。不同病理类型的NML 乳腺癌，弹性硬度会出现不同结果，有研究表明，肿块型浸润性导管癌比其他类型乳腺癌弹性硬度高［10］。而本研究NML 乳腺癌的弹性硬度值并不接近，包含浸润性导管癌及其他类型的混合型NML乳腺癌病灶弹性均值比单一导管癌高，这可能与不同病理类型的分布、比例及肿瘤侵袭阶段有关，说明肿块型与NML 乳腺癌在病理组织结构上可能存在差异。导管内癌由于癌细胞未突破基底膜，癌细胞周边间质未出现浸润，弹性硬度值较低［11］，这与本研究一致，本研究1 例高级别导管内癌的Emax 弹性硬度为83.3 KPa。

神经侵犯作为恶性肿瘤的一种迁延播散方式得到较多的认可，同时神经侵犯作为乳腺癌复发的一种危险因素正在得到进一步验证［12］。有学者对近10 年乳腺癌患者进行生存调查发现，有神经侵犯的患者7 年生存率远低于无神经侵犯患者［13］。Baum等［14］认为上皮类肿瘤细胞在生长过程中易沿着组织结构较松散、生长阻力较低的神经周围间隙生长，神经侵犯可作为预测评估的指标。本研究发现，神经侵犯组的Emax 较无神经侵犯组大，且神经侵犯与Emax间呈正相关，故弹性硬度可在一定程度上预测是否存在神经侵犯。

综上所述，NML 乳腺癌主要以浸润性导管癌为主，或合并导管内癌及导管原位癌，其剪切波弹性硬度与病理学预后因素具有一定的相关性。剪切波弹性硬度可作为NML 乳腺癌病理学预后判断的一项超声指标，能够增强超声医师对NML 乳腺癌的诊断信心。