小剂量非布司他改善无症状高尿酸血症高龄患者肾功能的临床研究

赖秀秀，朱青燕，谈佳奇，杨 令，朱 琰，周公民

1.浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院望江山院区老干部科，杭州 310024；2.浙江省湖州市南浔区人民医院肾内科，湖州 313009

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是由于人体内尿酸生成增加或者排泄减少所引起的代谢性疾病。近年来多项国内外研究［1-2］发现HUA 不仅是慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的常见并发症，也是CKD 发生、发展的独立危险因素。老年人群是CKD 和HUA 高发人群，CKD 的发病风险与其血尿酸（serum uric acid，SUA）水平呈现出明显的正相关关系；高水平SUA 人群患CKD 的风险是低水平SUA 人群的10.64 倍［3］。既往研究［4］表明降尿酸治疗有助于延缓CKD 患者肾功能恶化的进展，因此选用一种安全、有效的降尿酸药物并借此改善高龄患者的肾功能尤为重要。

非布司他是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要在肝脏代谢，后通过胆汁和肾脏排泄，对于轻中度肾功能不全患者无须减量，且不良反应较少［5-6］。已有研究［7-9］证实正常剂量（40 mg/d）及以上的非布司他在老年人群中应用的安全性及有效性。然而有关小剂量非布司他在CKD 合并无症状HUA 的高龄老年人群中的疗效和安全性的研究较少。本研究旨在通过前瞻性队列研究观察小剂量和正常剂量非布司他在改善上述特殊人群肾功能方面的疗效差异及安全性，以期为高龄患者降尿酸治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021年2月—2021年7月在浙江省人民医院望江山院区住院的CKD 合并无症状HUA 患者作为研究对象。样本量计算：本研究拟根据非布司他治疗剂量分为小剂量组（20 mg/d）、正常剂量组（40 mg/d）和对照组（未予药物治疗，生活方式干预为主）；主要结局指标为SUA 水平，根据既往文献［9-11］及预试验情况，估计治疗3 个月后上述3 组的SUA 均值分别为356、305、400 μmol/L，方 差 分 别 为75、45、60 μmol/L；3组患者人数比例为1∶1∶1，设双侧α=0.05，检验效能=0.95。利用PASS 15软件单向方差分析F检验（one-way ANOVAF-tests）模块计算，每组样本量最少为21 例；考虑10%的脱落率，则每组至少需纳入24 例患者。最终，本研究共确定了102 例CKD合并无症状HUA患者作为研究对象。

入组标准：①年龄75～100 岁。②符合改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的《2021 年肾小球疾病管理临床实践》中关于CKD 3～4 期的诊断标准［12］。除外其他急性肾损害及透析患者。③符合无症状HUA的诊断标准［13］。正常嘌呤饮食下，非同日2 次空腹SUA水平男性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L，且未合并痛风、尿酸盐结晶或尿酸性肾病的临床症状、体征及影像学表现。

排除标准：①近1个月内有痛风发作或使用过其他降尿酸药物者。②肝功能异常者。谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）＞参考值2倍或活动性病毒性肝炎等。③2个月内发生严重心力衰竭、恶性心律失常、急性心脑血管意外、急性或慢性感染、血液系统疾病、活动性肿瘤、结核、获得性免疫缺陷综合征等。④研究者认为不适合入选的患者。

退出标准：①肾功能恶化需要肾脏替代治疗。②发生严重不良反应事件导致无法继续研究。③主动要求退出者。④研究者认为不适合继续研究的其他情况。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分组 将患者分为小剂量组、正常剂量组和对照组。小剂量组给予非布司他20 mg/d（杭州朱养心药业有限公司，批准文号为国药准字Z19993147，规格40 mg/片）。正常剂量组给予非布司他40 mg/d，若治疗期间SUA＜200 μmol/L，则减量为20 mg/d，之后至观察终点不再调整剂量。对照组不使用额外降尿酸药物。此外，上述3 组均接受常规治疗，包括低嘌呤饮食、药物降血压、降血糖及控制血脂等。

1.2.2 资料收集 记录患者一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量、基础疾病、用药情况等。于基线阶段，治疗1、3 个月后分别检测收缩压（systolic blood pressure， SBP）、 舒 张 压（diastolic blood pressure，DBP），计算体质量指数（body mass index，BMI）。同时抽取晨起空腹静脉血，采用日式717A 全自动生化仪测定SUA、血肌酐（serum creatinine，Scr）、胱 抑素C （cystatin C，Cys-C）、血红蛋白（hemoglobin， Hb）、 白 蛋 白、 糖 化 血 红 蛋 白（glycosylated hemoglobin， HbA1c）、 三 酰 甘 油（triacylglycerol，TAG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等。另留取清晨中段清洁尿标本，检测尿常规、尿白蛋白、尿肌酐等，计算尿白蛋白与尿肌酐比值（urine albumin to creatinine ratio，UACR）。

1.2.3 观察指标 计算各组患者基线及治疗1、2、3个月后的SUA 达标人数及达标率（SUA 降至360 μmol/L 为达标），收集并计算患者基线及治疗1、3 个月后的SUA、Scr、Ccr、eGFR1、eGFR2。采用Cockcroft-Gault 公 式［14］计 算 内 生 肌 酐 清 除 率（creatinine clearance rate，Ccr），采用简化的肾脏病饮食改良研究公式（modification of diet in renal disease equation，MDRD 公式）［15］及慢性肾脏病流行病学协作公式（chronic kidney disease epidemiology collaboration equation，CKD-EPI 公式）［16］分别估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（分别记为eGFR1、eGFR2）。期间记录相关不良反应：心脑血管事件、过敏、皮疹、皮肤瘙痒、胃肠道不适、呼吸道感染、转氨酶升高等。若有痛风发作，可予秋水仙碱或小剂量激素对症处理。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析（one-way ANOVA）；符合偏态分布的定量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis检验。定性资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共纳入102例符合CKD合并无症状HUA的患者，其中小剂量组、正常剂量组、对照组各34 例。失访情况：小剂量组中1 例拒绝再次抽血，1 例因反复肺部感染不适宜继续入组而脱落；正常剂量组中1 例在试验期间发生重症肺炎死亡，1 例在治疗期间使用抗生素引起转氨酶升高2倍以上。

2.2 小剂量组及正常剂量组SUA达标率

小剂量组在治疗1、2、3 个月后SUA 达标人数（达标率）分别为30例（93.8%）、30例（93.8%）、29例（90.6%）。正常剂量组在治疗1、2、3个月后SUA达标人数（达标率）分别为30 例（93.8%）、30 例（93.8%）、31 例（96.9%）。其中正常剂量组9 例患者的非布司他剂量在第1 个月后调整为20 mg/d，随访结束后1例患者SUA未达标。

2.3 患者治疗前后SUA、肾功能相关指标比较

3 组患者治疗前性别组成、年龄、BMI、SUA、Scr、Ccr、eGFR1、eGFR2 等各项指标差异无统计学意义（均P＞0.05，表1）。治疗1、3 个月后，小剂量组和正常剂量组的SUA 均低于基线水平，且低于对照组同期水平，差异有统计学意义（均P=0.000）。治疗3 个月后，小剂量组的Scr 低于基线水平及对照组同期水平，差异有统计学意义（P=0.007，P=0.045）；Ccr、eGFR1、eGFR2 均高于基线水平（P=0.006，P=0.013，P=0.015），且显著高于对照组同期水平（P=0.019，P=0.020，P=0.021），差异有统计学意义。同时，正常剂量组的Scr 虽低于基线水平及对照组同期水平，但差异无统计学差异（P＞0.05）；Ccr、eGFR1、eGFR2 显著高于对照组同期水平（P=0.019，P=0.027，P=0.029），且eGFR1、eGFR2 水平高于基线水平，差异有统计学意义（P=0.036，P=0.024）。结果见表2。

表1 3组患者基线临床特征Tab 1 Clinical characteristics of patients at baseline in the three groups

表2 3组患者SUA与肾功能变化比较Tab 2 Comparison of the changes in SUA and renal function among the three groups

2.4 3组患者治疗前后SUA、Scr、eGFR变化幅度比较

治疗3个月后，小剂量组和正常剂量组SUA的降低幅度显著大于对照组，差异有统计学意义（均P=0.000）；小剂量组和正常剂量组比较差异无统计意义（P＞0.05）。治疗3 个月后，小剂量组Scr 的下降幅度显著优于对照组，差异有统计学意义（P=0.004）。治疗3 个月后，小剂量组Ccr、eGFR1、eGFR2 的升高幅度均较对照组明显，差异有统计学意义（P=0.004，P=0.002，P=0.003）。见图1。

图1 3组患者SUA、Scr、Ccr、eGFR变化幅度比较Fig 1 Comparison of changes in SUA,Scr,Ccr,eGFR among the three groups

2.5 药物不良反应及安全性分析

所有患者观察期间均未出现痛风发作、严重皮疹、过敏及心脑血管不良事件（表3）。其中发生肝功能异常的患者主要表现为GPT、GOT 轻度升高，但均未高于正常上限2 倍。小剂量组1 例患者有尿频尿急感，观察期间尿常规均正常。

表3 各组不良反应发生情况Tab 3 Adverse events in the three groups

3 讨论

尿酸是人体内嘌呤代谢终产物，主要通过肾脏代谢。当SUA 浓度过高时，尿酸盐晶体析出可黏附及沉积在关节、软组织及血管内皮，增加氧化应激及炎性反应，从而诱发关节软骨、肾脏、内膜等急性或慢性炎症［17］。既往文献［17］对于痛风性关节炎合并肾脏疾病、心脑血管疾病或者代谢性疾病时均建议降尿酸治疗，但对于CKD 合并无症状的HUA 患者，降尿酸的起始治疗阈值仍有争议。多项回顾性研究［3，18］发现，即使SUA 在正常范围内轻度升高，也会引起eGFR 下降。因此早期充分重视并对尿酸代谢进行积极干预显得尤为重要。

本研究结果显示，与正常剂量组相比，小剂量非布司他亦可显著降低SUA 水平；治疗1～3 个月后，SUA达标率均在90%以上。治疗3个月后，小剂量组的Ccr、eGFR1、eGFR2 及其变化幅度显著优于对照组同期水平（P＜0.05），与正常剂量组相比，在改善肾功能方面无明显差异，且无严重不良事件发生。

2020 年美国风湿病学会痛风管理指南［13］及国内专家共识［17］均建议无症状HUA 患者的SUA 控制在6 mg/dL （360 μmol/L） 以内，但不建议长期低于3 mg/dL（180 μmol/L）。本研究在治疗1 个月后，正常剂量组的SUA 下降幅度较大，且其中9 例患者因SUA水平偏低而调整了非布司他剂量。虽然正常剂量的非布司他降尿酸效果显著，但是尿酸下降速度过快可能增加痛风性关节炎发作风险。王贵红等［19］研究发现逐渐增加非布司他剂量在初始降尿酸治疗期间可有效减少痛风发作，效果与同时服用秋水仙碱相当。YAMANAKA 等［20］也 有 类 似 结 果。TOJIMBARA等［21］研究发现小剂量非布司他（10～20 mg/d）在肾移植患者中具有73%的尿酸达标率，且无严重不良反应。LIANG 等［22］发现非布司他20 mg/d 可有效降低SUA 水平，3 个月内最多可提高Ccr 约5 mL/min。上述结果提示非布司他20 mg/d 即可满足大部分CKD合并无症状HUA 的高龄患者控制SUA 水平的临床需求，既可获得同样的降低SUA 效果并改善肾功能，又可减少可能出现的不良反应。

一项长达4 年的随访研究［23］显示，非布司他组无肾脏疾病进展的肾脏生存时间显著长于别嘌呤醇组和对照组，前者能降低74.3%肾脏疾病进展的风险。与之结果的类似是，TSUJI 等［24］发现，HUA 合并CKD、高血压的患者在非布司他治疗6 个月后eGFR显著升高，然后逐渐下降，第2 年时肾功能仍能维持在初时水平。然而，并非所有使用非布司他的患者都获得了eGFR 的改善。KIMURA 等［25］的研究中，只有无蛋白尿或血清肌酐水平低于中位数的无症状HUA患者的eGFR下降斜率显著受到抑制，提示非布司他可能对肾功能损害较小的患者更有效。

总之，非布司他降尿酸治疗在延迟CKD患者肾功能下降方面有一定助益，其可能机制在于：①高水平尿酸可以通过尿酸盐结晶沉积肾小管间质直接损伤肾脏组织［26］，同时，尿酸还可以通过促进氧化应激、内皮功能障碍、炎症反应，激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 等 多项机制［27-29］引起肾功能损害；而降低SUA 有助于减轻上述不利反应，保护肾功能。②非布司他本身可能具有肾脏保护作用，与SUA 降低无关。TANAKA等［30］研究发现，在非布司他治疗12周后，试验组患者尿蛋白和尿β2 微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平的下降程度明显高于对照组，其中β2-MG的降低率与非布司他剂量显著相关，但上述2 项指标的变化与SUA 水平变化无关。在5/6 肾切除大鼠模型［31］中，非布司他可以保留肾传入小动脉形态和减少肾小管间质纤维化，从而改善蛋白尿，保留肾功能。另外，非布司他可改善单侧输尿管梗阻大鼠肾脏中巨噬细胞的浸润和小管间质纤维化，并降低氧化应激标志物的水平［32］。

本次研究纳入的研究对象为高龄患者，该人群药物代谢能力下降，易发生药物蓄积和药物相关不良事件。观察期间所有患者对非布司他耐受性良好，无心脑血管不良事件，无痛风发作及过敏反应，有个别患者有皮疹、轻度转氨酶升高，但GPT、GOT 均未超过上限2 倍。各组发生呼吸道感染病例稍多，考虑与高龄患者本身体质差、抵抗力弱有关。

本研究有一定的局限性：作为队列研究，临床因素有可能被忽视或低估；由于研究对象是在同一医院的患者，且样本量偏少，可能存在选择偏倚；患者有高血压、糖尿病、心脑血管病等合并症，且在非布司他治疗前及治疗过程中服用过不同药物，难以得出SUA 和eGFR 的变化是由非布司他这一单一变量引起的结论。

综上所述，小剂量和正常剂量非布司他对CKD合并无症状HUA 的高龄患者的降尿酸疗效均较为理想，使肾功能获得一定改善，且不良反应少，安全性高。临床实践中针对上述患者，建议使用非布司他可时从小剂量（20 mg/d）开始，其后根据SUA 水平调整剂量，并密切监测不良反应。考虑到本研究为队列研究，未来有待于通过更多的循证医学证据来支持本研究结论。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

伦理批准和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究涉及的所有实验均已通过浙江省人民医院伦理委员会的审核批准（文件号2021QT105，日期2021-03-01）。所有实验过程均遵照《赫尔辛基宣言》相关准则进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by Zhejiang Province People′s Hospital Ethics Committee （approval letter No.2021QT105，dated 01/03/2021）.All experimental protocols were carried out by following the guidelines ofWorld Medical Association Declaration of Helsinki.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.

作者贡献/Authors'Contributions

赖秀秀、周公民参与了实验设计；赖秀秀、朱青燕参与了论文的写作和修改；赖秀秀、谈佳奇、杨令参与了数据分析工作；赖秀秀、朱青燕、谈佳奇、杨令、朱琰参与了数据的收集工作。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The study was designed by LAI Xiuxiu and ZHOU Gongmin. The manuscript was drafted and revised by LAI Xiuxiu and ZHU Qingyan.The data analysis was conducted by LAI Xiuxiu，TAN Jiaqi and YANG Ling.LAI Xiuxiu，ZHU Qingyan，TAN Jiaqi，YANG Ling and ZHU Yan participated in the data collection.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-03-09

·Accepted：2022-06-10

·Published online：2022-07-25