注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗活动性类风湿关节炎的效果

李其战 杨小兰

福建省南平市人民医院风湿科，福建南平 353000

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜为靶组织的慢性系统性炎症的自身免疫性疾病，早期临床症状表现为晨僵、关节肿痛、活动障碍等，晚期关节有僵硬和畸形的状态。RA的致残率较高，临床表现为侵蚀性和对称性的关节炎，病理改变为关节滑膜的慢性炎症[1]，随着病情的加重，出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形。该病症多发生在感染病毒者、吸烟人群和直系亲属有RA病史者[2]。该病症的病因和发病机制较为复杂，与遗传和环境因素相关。流行病学研究表明[3]，RA可发生在任何年龄段，患病率为0.32%～0.36%。本研究对福建省南平市人民医院2019年10月至2021年5月收治的64例活动性RA患者的临床治疗效果进行探讨，旨在为改善患者的临床症状提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对福建省南平市人民医院2019年10月至2021年5月收治的64例活动性RA患者进行回顾性分析，按照就诊时间的不同分组分组，治疗组和对照组各32例。治疗组男8例，女24例，最大年龄57岁，最小年龄35岁，平均（43.52±2.67）岁，最长病程5年，最短病程6个月，平均（2.15±0.61）年；对照组男9例，女23例，最大年龄55岁，最小年龄34岁，平均（42.94±2.18）岁，最长病程4年，最短病程5个月，平均（2.03±0.59）年，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

纳入标准：符合美国风湿病学会（ACR）1987年制定的RA诊断标准；病情处于活动期。排除标准：心、肝、肾、血液等患病；患结核、病毒性肝炎等感染性疾病；妊娠期和哺乳期女性；过敏体质者。

1.2 方法

对照组应用甲氨蝶呤（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字 H31020644）10～15 mg，口服，每周一次，连用12周。研究组在对照组基础上加用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（商品名：安佰诺，浙江海正药业股份有限公司，国药准字 S20150006），25 mg皮下注射，每周两次。连用12周。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组治疗12周视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分（患者对疼痛和病情的评估，医生对病情的评估）[4]，每项满分为10分，分数越低表明疼痛越轻；比较两组晨僵、血沉、类风湿因子、C反应蛋白水平；比较两组用药后4周、8周、12周 的ACR指标，对患者进行ACR20、50、70评估，ACR20为疼痛与肿胀关节数目与治疗前比较有20%的改善，ACR50为疼痛与肿胀关节数目与治疗前比较有50%的改善，ACR70是指疼痛与肿胀关节数目与治疗前比较有70%的改善[5]。不良反应包括头晕、恶心、白细胞减少，计算不良反应发生率。

1.4 统计学处理

应用统计学软件SPSS 19.0进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，计数资料用[n（%）]表示，行χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组ACR指标比较

研究组4周ACR20优于对照组，8周ACR20优于对照组，12周ACR20、50、70优于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表1。

表1 两组ACR指标比较[n（%）]

2.2 两组晨僵、血沉、类风湿因子、C反应蛋白水平比较

两组治疗前各指标比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后研究组各指标均优于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 两组晨僵、血沉、类风湿因子、C反应蛋白水平比较（±s）

表2 两组晨僵、血沉、类风湿因子、C反应蛋白水平比较（±s）

组别 n 晨僵（min） 血沉（mm/h） 类风湿因子（IU/MI） C反应蛋白（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组32 89.28±6.54 27.21±6.53 43.94±9.23 42.01±9.25 119.19±37.64 102.01±37.89 89.28±6.54 27.21±6.53研究组32 84.37±7.51 11.70±3.31 43.11±9.22 30.64±5.67 118.31±37.89 72.15±37.54 84.37±6.51 11.70±3.31 t值 0.0551 4.2575 0.3598 5.9282 0.0932 3.1668 0.0551 4.2575 P值 0.9562 0.0001 0.7202 0.0000 0.9260 0.0024 0.9562 0.0001

2.3 两组VAS评分比较

两组治疗前VAS评分比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后研究组VAS评分均优于对照组，有统计学意义（P< 0.05）。见表3。

表3 两组VAS评分比较（分，±s）

表3 两组VAS评分比较（分，±s）

组别 n 时间 休息痛VAS 患者对病情总体VAS 医生对病情总体VAS对照组 32 治疗前 9.28±0.34 9.29±0.24 9.14±0.61治疗后 6.54±1.29 6.21±1.36 6.91±1.25研究组 32 治疗前 9.31±0.24 9.24±0.26 9.19±0.59治疗后 3.01±1.26 3.51±1.39 3.09±0.95 t/P对照组治疗前后比较值 11.6609/0.0000 12.6161/0.0000 9.0695/0.0000 t/P研究组治疗前后比较值 15.7260/0.0000 22.5216/0.0000 30.8564/0.0000 t/P治疗前组间比较值 0.4077/0.6848 0.7993/0.4271 0.3332/0.7400 t/P治疗后组间比较值 11.0737/0.0000 7.8540/0.0000 13.7635/0.0000

2.4 两组不良反应比较

两组均出现轻微不良反应，虽然研究组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P> 0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

RA属于常见风湿性疾病，病理改变表现为关节滑膜炎和周围组织存在炎症，传统治疗方式主要应用非甾体抗炎药和改变病情抗风湿药，非甾体抗炎药具有较好的消炎和镇痛作用，但改变病情抗风湿药起效较慢，长期应用也有较多不良反应。为此，需要改善患者耐药性，以减少患者胃肠道反应以及肝损害等不良反应。RA的发病机制主要是由于患者机体在各种应激状态下体内免疫功能紊乱失衡，进而诱发RA，患者可出现有发热、乏力、食欲减退和体重减轻等症状，关节有僵硬、肿胀、畸形的症状，病情不断发展后，严重影响患者的生活质量。处在活动期的RA患者应该积极予以治疗，以此减低疾病的活动性[6]，减缓病情的发展，减少不良预后的发生率。

甲氨蝶呤是当前治疗RA的常规治疗药物，但是由于其起效慢，部分患者单独使用疗效不佳，所以应对患者改变治疗措施，联合其他药物应用。在RA中肿瘤坏死因子-α在疾病的发病中有重要价值[7-8]。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是一种生物制剂[9-10]，能够应用充足的DNA技术生产融合蛋白，可以阻断肿瘤坏死因子（TNF）与细胞表面的TNF受体结合，降低活性。有学者研究表明[11]，TNF是RA病理过程中的一种主要炎性递质，阻断FNF与受体结合，能够改善病情。而对照组应用的甲氨蝶呤则能够改善RA的病情[12]，抑制叶酸还原酶，干扰组织细胞的复制，主要作用在DNA合成期的细胞中，其属于细胞周期特异性药物[13-14]，虽然起效慢，但费用较低，临床价值明显。甲氨蝶呤与注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联用，两种药物作用靶点不同，可以减少甲氨蝶呤用量，存在协同效应[15-16]。

有学者[16]对RA患者396例进行研究，将其随机分为联合组（甲氨蝶呤+注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白）与单独组（甲氨蝶呤单独治疗），以ACR20作为主要终点，结果表明，在治疗24周时，联合组和单独组的ACR20方面有差异，联合组（80.4%）显著高于单独组（56.7%），提示注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可以快速控制炎症，持续抑制放射学进展，应用效果显著。本研究将甲氨蝶呤与注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合应用于RA患者，结果提示注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可以单独或联合应用治疗RA，与其他药物联合应用的效果更为显著。本研究结果显示，研究组4周ACR20优于对照组，8周ACR20优于对照组，12周ACR20、50、70优于对照组，差异均有统计学意义（P< 0.05）；研究组晨僵、血沉、类风湿因子、C反应蛋白水平均优于对照组，研究组各项VAS评分均优于对照组，这一研究结果与刘昌莲等[16]的结果相似，其主要对136例RA患者进行研究，对照组用甲氨蝶呤联合硫酸羟氯喹治疗，试验组用甲氨蝶呤联合注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，结果显示，患者在治疗3、6个月后，试验组的治疗总有效率均显著高于对照组，试验组DAS28评分低于对照组，试验组血清环氧化酶-2，肿瘤坏死因子-β，白介素-6，巨噬细胞集落刺激因子水平低于对照组。

综上所述，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗RA的效果显著，可以优化VAS评分，改善临床症状，且疼痛与肿胀关节数目与治疗前比较显著改善，值得临床进一步应用探讨。