冷冻消融术联合化疗对去势抵抗性前列腺癌的疗效及安全性研究

郭善明 盛明雄 张家彬 万玲玲

福建医科大学附属闽东医院泌尿外科，福建 福安 355000

目前雄激素剥夺治疗是转移性前列腺癌的标准治疗方案，然而在经过18～24个月中位缓解期后，几乎所有患者会逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）[1]。CRPC患者自诊断后的中位生存期只有14个月[2]。由于新药物的发展和各种后续的治疗，部分反应良好的患者中位生存期可长达20～80个月[3]。由于有较长的预期寿命，很多患者会发生由于肿瘤局部进展引起的局部并发症，约1/3未对原发灶局部治疗的患者会因肿瘤局部进展发生尿路并发症[4-5]。对于转移性CRPC通常采用以多西他赛为基础的3周化疗方案，可以控制疾病进展，提高患者的无进展生存期和总生存期；但肿瘤缓解率低，预后仍较差[6]。因此，有必要对CRPC患者的前列腺原发灶进行局部治疗。本研究对多西他赛化疗敏感的CRPC患者采用前列腺冷冻消融术作为局部治疗，与同期仅行多西他赛化疗的患者对比，评价前列腺冷冻消融术的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析福建医科大学附属闽东医院2011年6月 至2015年7月收治的24例CRPC患者的临床资料，按不同的治疗方法将化疗联合冷冻消融术设为冷冻组（n=11），将单纯采用化疗设为对照组（n=13）。纳入标准：（1）确诊为转移性CRPC。CRPC定义为经过初次持续雄激素剥夺 治 疗（androgen deprivation therapy，ADT）后疾病依然进展的前列腺癌[7]。应同时具备以下条件：①血清睾酮达去势水平即<1.7 nmol/L；②间隔1周且连续3次前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）值上升，且 较最低值升高50%以上；（2）正电子发射计算机断层显像（PET-CT）明确骨转移或淋巴结转移，但无脏器转移；（3）临床分期 0.05），具有可比性，见表1。本研究所有入组者临床资料的收集均得到医院医学伦理委员会的认可。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方案

对照组在ADT基础上4个周期化疗后，继续按原方案行ADT和化疗。冷冻组在ADT基础上4个周期化疗后给予前列腺氩氦刀冷冻消融术，术后继续行ADT和化疗。

1.2.1 ADT方案 比卡鲁胺（康士得，阿斯利康公司，国药准字 J20150050，规格：540 mg×28片）50 mg，1次/d，口服，注射用醋酸亮丙瑞林（抑那通，武田药品工业株式会社，国药准字 J20150109，规格：3.75 mg×1瓶/盒）3.75 mg，1次/月，皮下注射。

1.2.2 化疗方案 确诊CRPC后开始化疗，采用多西他赛+强的松方案。d1～d21口服强的松片5 mg，2次/d；多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20020543，规格：0.5 ml∶20 mg）静脉滴入75 mg/m2，d2；21 d为1个周期。静脉滴入多西他赛的前1 d、当天和后1 d口服地塞米松片8 mg，2次/d。每个周期化疗后进行毒副作用评估，所有患者均完成4个周期化疗后评价疗效。

1.2.3 前列腺冷冻消融术 取截石位，术前留置三腔尿管，用42℃温生理盐水持续冲洗以保护尿道。利多卡因用作局部麻醉后，在经直肠超声引导下，根据肿瘤大小和位置在会阴部将6根1.7 mm的冷冻探针和4根测温针分别置入前列腺内，开启美国Endocare第四代氩氦刀冷冻治疗系统，快速冷冻到-80～-160℃，全程采用超声监测冰球大小及其与直肠壁、外括约肌、尿道及膀胱颈的位置关系。约15 min后快速复温至20℃，完成两次循环。术后继续尿道温水循环灌注6 h，持续膀胱冲洗24 h，保留尿管3周。

1.3 观察指标及评价标准

①总生存期。确诊CRPC到患者死亡的时间。②PSA动力学。最低PSA：化疗后出现的最低PSA；到达最低PSA时间：化疗开始后第一次到达最低PSA的时间；PSA进展时间：对治疗有效和稳定的患者从PSA开始下降到PSA开始反弹至超过化疗前基线水平25%的时间[10]。③骨痛缓解率。疼痛程度评分：根据成人癌痛临床实践指南对患者的疼痛强度进行评分[11]：按照0～10数字评分量表（numerical rating scales，NRS），评价过去1周内或24 h内最严重的疼痛程度（疼痛影响因素有日常活动、情绪、行走能力、正常工作、与他人之间的关系、睡眠、生活享受），其中0代表无疼痛（无影响），10代表疼痛到极点（完全影响），将疼痛强度分为四级：重度疼痛（7～10），中度疼痛（4～6），轻度疼痛（1～3），无疼痛（0）[12]；根据NRS法对疼痛治疗疗效进行评价，显效：疼痛减轻二度以上；中效：疼痛减轻约一度；微效：疼痛稍有减轻，但不到一度；无效：疼痛无缓解[12]，总有效率=（显效+中效）例数/总例数×100%。④局部并发症。比较两组因肿瘤局部进展而导致的肉眼血尿、尿潴留、肾积水和侵犯直肠等并发症。⑤化疗毒副反应。药物不良作用评估标准参见ECOG常见毒性评估标准选择常见骨髓抑制、肝功能损害及恶心/呕吐进行评估[13]。按WHO抗癌药物毒副反应分度标准分为0～Ⅳ度[14]。

1.4 统计学处理

使用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理。以总生存期为主要终点结局，采用卡麦兰-迈耶尔曲线的log-rank检验比较两组的总生存期。计量资料符合正态分布用均数±标准差（）表示，采用t检验，不符合正态分布用M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，当总样本数<40或理论频数<1采用Fisher确切概率法。以P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术情况

冷冻组全部11例患者手术顺利完成，平均手术时间为（93.33±12.15）min。3例患者发生会阴水肿，经托高阴囊和消肿治疗1周后缓解。5例患者术后出现会阴疼痛，按慢性盆腔疼痛综合征治疗1个月后缓解。无尿失禁、尿道损伤、直肠损伤和尿道直肠瘘发生。所有患者术后3周时拔除尿管可排尿。

2.2 两组患者总生存期比较

冷冻组中位总生存期为20（16～25）个月，对照组为18（15～24）个月，log-rank检验显示两组差异无统计学意义（P> 0.05），见图1。

图1 两组患者总生存期比较

2.3 两组患者PSA动力学比较

冷冻组最低PSA低于对照组、到达最低PSA时间短于对照组，PSA进展时间长于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表2。

表2 两组患者PSA动力学比较

2.4 两组患者骨痛缓解情况比较

两组骨痛缓解率的比较，差异无统计学意义（P> 0.05），见表3。

表3 两组患者骨痛缓解情况比较[n（%）]

2.5 两组患者局部并发症发生情况比较

冷冻组肉眼血尿、尿潴留、肾积水和侵犯直肠发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05），见表4。

表4 两组患者局部并发症发生情况比较[n（%）]

2.6 两组患者化疗毒副反应发生情况比较

两组患者化疗毒副反应发生情况比较，差异无统计学意义（P> 0.05），见表5。

表5 两组患者化疗毒副反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

目前，化疗是转移性CRPC的一线治疗方法，但患者的总生存期仍较短，无法减轻肿瘤局部进展的并发症，且化疗副作用大。因此寻找提高转移性CRPC生存期或减少局部并发症的治疗方法有重要意义。对转移性前列腺癌采用根治性前列腺切除术、放疗或冷冻进行局部治疗会使患者获益，可以提高患者的生存期[15]。但对CRPC采用局部治疗是否会使患者获益仍不明确，目前相关研究极少。Culp等[16]对伴有骨转移前列腺癌患者研究发现，原发灶减瘤根治性前列腺切除联合系统治疗能够获得更好的疾病特异性存活率和总体存活率。但是该研究对象是激素敏感性前列腺癌，而不是CRPC。Heidenreich等[17]对65例有血尿症状的局部进展CRPC行根治性前列腺切除术，中位无症状进展期为15.3（1～25）个月；80%的患者术后症状减轻，患者术后在剩下85%的生命时间里无局部症状。屈峰等[18]采用冷冻消融联合多西紫杉醇+泼尼松3周标准方案化疗治疗CRPC 17例，结果显示冷冻消融联合标准多西紫杉醇+泼尼松标准方案治疗CRPC安全可行，近期疗效明显，远期疗效有待进一步观察。本研究与其不同之处在于本研究先对CPPC患者进行4个周期的多西他赛化疗，仅对化疗敏感的患者采用冷冻消融术作为局部治疗，因为如果患者对多西他赛化疗不敏感，其预后差，局部治疗就失去意义。正因为纳入研究的患者都是对多西他赛化疗敏感，所以本研究中两组的总生存期均相对较好。本研究中所有患者手术顺利完成，未出现严重并发症，这与严格的病例选择和术前评估有关。首先所有患者在术前均行前列腺核磁共振检查，为了避免肿瘤残留过多、术后迅速局部进展和减少手术并发症，所有患者T分期≤cT3a；对于T分期>cT3a的患者可考虑联合经姑息性尿道前列腺切除术和放疗[19-20]。其次，所有患者接受长期ADT治疗，其前列腺体积也较小，这便于冷冻冰球尽可能覆盖病灶，最大限度切除肿瘤。再次，所有患者体能状态较好，患者有较好的预期寿命，且便于患者耐受化疗和手术。

本研究结果显示采用冷冻消融术作为局部治疗可以降低最低PSA，减少到达最低PSA时间，延迟PSA进展，分析原因可能为冷冻治疗去除原发灶，明显减少肿瘤负荷，可以快速减少PSA分泌量。本研究两组的生存期和骨痛缓解差异无统计学意义，这表明联合局部冷冻治疗，并不能让患者在总生存和骨痛缓解上获益。分析原因可能为冷冻治疗仅对原发灶减瘤，并未对全身转移灶起治疗作用。Gontero等[21]对12例曾接受过初始放疗而后发展为CRPC的患者行根治性前列腺切除术，其中6例患者术后PSA<0.2 ng/ml，认为手术可能会影响某些患者的疾病进程；然而术后PSA是否到达<0.2 ng/ml的两组患者的肿瘤特异性生存期并无区别，本研究结果与其相似。常小峰等[22]对18例激素难治性前列腺癌，获得完全缓解4例，部分缓解8例，病情稳定3例，病情恶化3例，总有效率为66.7%，PSA无进展生存率为83.3%，认为其近期疗效肯定，然而该研究同样并未对患者总生存期或肿瘤特异性生存期进行评价。

本研究结果显示，联合局部冷冻治疗减少因肿瘤局部进展发生的并发症，基本去除了前列腺及局部原发病灶，明显控制了肿瘤局部进展，减少血尿发生的概率和严重程度，减少肿瘤局部进展造成膀胱出口梗阻而导致尿潴留，减少肿瘤侵犯输尿管口导致肾积水，预防肿瘤局部进展侵犯直肠。CRPC患者是否行原发灶局部治疗其下尿路症状的发生率显著不同[4，23]。Steinberg等[23]研究显示，接受根治性前列腺切除术、放疗和无局部治疗组的肿瘤局部进展需手术干预率分别为3%，43%和46%。徐明等[24]采用160 W绿激光经尿道汽化减瘤术治疗合并难治性肉眼血尿的CRPC 21例，能够在减瘤的同时达到止血、解除膀胱出口梗阻的目的，提高患者生存质量。根治性前列腺切除术效果好，但手术创伤大，对患者体能状态要求高，有严格的适应证。转移性CRPC患者全身情况多较差，难以耐受。而且CRPC患者肿瘤可能浸润周围组织或黏连，手术难度大，要求术者有丰富的手术经验和娴熟的手术技巧[2，25]。经尿道前列腺切除术可用于不适合行根治性手术的CRPC患者治疗因肿瘤局部复发或进展引起的肉眼血尿或膀胱出口梗阻[26]。但其仅切除尿道周围腺体，减瘤效果有限，而且有可能加速肿瘤进展[27]。冷冻消融术可在局部麻醉下完成、手术创伤小，术中出血少、术后恢复快，患者较易耐受。冷冻消融术基本消融了整个前列腺，比经尿道前列腺切除术减瘤效果更彻底。

综上所述，冷冻消融术联合化疗对CRPC可以降低患者最低PSA、减少到达最低PSA时间、延缓PSA进展、减少局部并发症，疗效显著，并发症少，安全性高，可在有条件医院推广应用。