复方玄驹胶囊或联合PDE5抑制剂对于男性勃起功能障碍的疗效和安全性荟萃分析

安琪，谷翊群，王福，张继伟，高庆和，晏斌，邓楹君，郭军*

(1.中国中医科学院博士后流动站，北京 100700；2.北京市海淀区军队离退休干部医疗服务中心卫生站，北京 100083；3.国家卫生健康委科学技术研究所 男性生殖健康重点实验室，北京 100081；4.中国中医科学院西苑医院男科，北京 100091)

勃起功能障碍(ED)，祖国医学称之为阳痿，临床上是指病程在3个月以上的阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意的性生活，是成年男性常见的性功能障碍性疾病之一[1]。2017年国内的一项流行病学调查显示，ED总患病率为 26.1%，其中40岁以上的男性患病率约为40%[2-4]。中医认为，ED与正气虚损、肝郁、血瘀等致病因素密切相关，尤其ED的发生发展是一个动态演变的过程，涉及多脏腑、多系统、多种病理产物，其中肾阳不足是其重要的致病因素[5]。因此，在治疗ED方面形成了以中医证候学为理论基础的调节人体阴阳气血的各类方药，并可根据患者病情提供个性化治疗方案，复方玄驹胶囊作为其中的典型代表，具有疗效确切、不良反应少、无药物依赖性、价格较低廉等优点。特别是目前许多临床研究表明，复方玄驹胶囊或联合5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂针对“肾气不足”证候分型者的疗效显著，但鉴于临床样本量较少，且研究设计方法和疗效评价标准存在差异，在一定程度上影响了该疗法的推广应用。因此，有必要对现有研究采用荟萃分析方式系统回顾，以循证医学证据为临床医生使用复方玄驹胶囊或联合PDE5抑制剂治疗ED提供参考。

资料与方法

一、文献检索及疗效判定标准

通过计算机系统检索COCHRANE LIBRARY，PUBMED，Medline、Weily Online Library、中国知网数据库(CNKI)、万方期刊数据库(Wangfang Database)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学数据库(CBM disc)，并辅助手工检索以追溯学术会议论文集发表的涉及复方玄驹胶囊治疗男性勃起功能障碍的临床公开发表研究。检索时间限制条件为数据库建库至2021 年10 月，限制语言种类为中文及英文。中文检索词：勃起功能障碍、复方玄驹胶囊、PDE5抑制剂等；英文检索词：CompoundXuanjucapsule、Phosphodiesterase-5 inhibitors、Erectile Dysfunction等。检索策略限制：文献类型仅限于人体临床药物研究。

干预方式以及研究设计变量：各个研究中的实验组药物需使用复方玄驹胶囊(浙江施强制药有限公司，国药准字Z20060462)或联合PDE5抑制剂，而对照组则为单用PDE5抑制剂(如西地那非、他达拉非、伐地那非等)。研究设计变量是ED患者口服复方玄驹胶囊或联合PDE5抑制剂的实验组，在截尾随访时与单用PDE5抑制剂进行对比，从而得到临床疗效改善的相对危险度(RR)。

疗效判定标准：主要评价指标包括患者满意度，如疗效的显效率或/和总有效率(%)、国际勃起功能指数(IIEF-5)或不良反应发生率(%)中的至少一项。总有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

纳入标准：(1)实验组为施强药业集团产品或相同组方，即黑蚂蚁、淫羊藿、枸杞子、蛇床子；(2)治疗期间停止可能引起ED的药物或治疗措施等；(3)采取中西医结合药物治疗的半随机对照试验(CCTs)或随机对照实验(RCTs)。

剔除标准：(1)综述、动物实验、个案报道以及自身前后对照实验等；(2)先天畸形或有明确外伤以及生殖系统感染等原因所致ED；(3)重复发表文献，以及联系通讯作者仍无法获取数据或信息残缺等；(4)研究对象可能长期接触或服用影响勃起功能的药物等因素；(5)联合除PDE5抑制剂以外，其他具有类似功效药物的对照实验。

二、文献纳入筛选、方法学质量评估与数据提取

由2名评价者独立阅读文献标题、摘要以及正文，然后分别严格按照纳入标准筛选文献并交叉核对，如有意见分歧则交由第三方裁定。2名研究者独立提取数据以及统计分析，提取信息囊括研究设计方式、作者信息、发表时间、样本量、基线特征以及结局指标等，如有信息不全等情况，联系原作者获取数据。

以Cochrane协作网系统推荐的质量评价标准及Jadad量表评估所纳入文献的方法学质量[6]。涉及评价项目包括是否有具体的随机分配方式并且是否选择得当、是否分配具有隐藏性、是否研究具有双盲性、是否进行随访并记录有完整的截尾数据、是否存在选择性研究结果报告或其他来源的偏倚风险。Jadad量表评估文献方法学质量标准(评分范围0～5分)，当Jadad总评分≥3分时，提示该文献方法学质量高，其可信程度高。

三、荟萃分析统计学方法

应用Cochrane协作网提供的荟萃分析软件Revman 5.3，通过Q检验以明确数据有无异质性(检验水准为P=0.1)。经Q检验若无统计学差异(P>0.10且I2≤50%)，选用固定效应模型分析；若存在统计学差异(P≤0.10且I2>50%)，则选用随机效应模型并同时进行敏感性分析。为降低不明来源的异质性并排除临床异质性，本次研究采用亚组荟萃分析方式进行。二分类资料选用相对危险度(RR)为效应分析统计量，而连续性变量资料则采用加权均数差(WMD)为效应分析统计量，各效应均以95%可信区间(CI)表示，然后进行假设检验总效应量是否具有统计学意义，最终根据Z值得到该统计量的概率P值，即P<0.05时提示多个研究合并的统计量具有统计学意义。

结 果

一、文献检索情况及基线信息

在数据库中初步检索到32篇文献，按照纳入和排除标准筛选和评估后，最终有12篇文献[7-18]纳入本次荟萃分析，分别为11篇[7-13，15-18]RCT文献以及1篇[14]CCT文献(具体文献筛选纳入流程见图1)。

图1 文献筛选纳入流程

12篇文献中有6篇[7-10，13-14]文献说明了具体分组方法(5篇随机数字表以及1篇抽签法)，其余文献则未作具体描述；所有文献均进行了随访。12篇文献Jadad评分中有5篇为4分、1篇2分、其余均为3分，纳入文献方法学的质量较高(方法学质量评估见图2和图3)。

图3 偏倚风险分析汇总

本次荟萃分析总计纳入研究对象933例，根据文献资料所描述的基线信息，如年龄、病程等情况均无显著性差异，提示文献基线可比性高(文献基线信息详见表1和表2)。

表1 方法学质量评估纳入文献汇总

表2 纳入研究的基本信息

二、荟萃分析结果

1.治疗显效率(%)：总体异质性检验Heterogeneity：Chi2=2.88，df=4(P=0.58)；I2=0%。即纳入荟萃分析的5篇[8，12-13，15-16]文献具有高度同质性，故选用固定效应模型：整体RR=1.50，95%CI(1.25，1.80)，效应值检验Z=4.41(P<0.01)，合并区间整体位于无效线右侧，尤其是复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂对比单用PDE5抑制剂的亚组[RR=1.46，95%CI(1.22，1.76)，Z=4.08]，对提高ED患者显效率(%)的差异具有统计学意义(P<0.01)；而复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂对比单用复方玄驹胶囊亚组只有一项研究[8]，故无法合并统计效应量，因此只能作描述性分析，并且其差异无统计学意义(P>0.05)(图4)。

图4 治疗显效率的荟萃分析固定效应模型

2.治疗总有效率(%)：总体异质性检验Heterogeneity：Chi2=9.78，df=9(P=0.37)；I2=8%。即纳入荟萃分析的8篇[8，11-17]文献具有高度同质性，故选用固定效应模型：整体RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，效应值检验Z=4.64(P<0.01)，合并区间整体位于无效线右侧，即复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂的效果均优于单独用药。联合用药对比单用PDE5抑制剂亚组：RR=1.14，95%CI(1.06，1.23)，Z=3.41(P=0.000 7)；联合用药对比单用复方玄驹胶囊亚组：RR=1.28，95%CI(1.04，1.58)，Z=2.35(P=0.02)。同时，单用复方玄驹胶囊对比PDE5抑制剂的亚组：RR=1.36，95%CI(1.02，1.82)，Z=2.09(P=0.04)，即复方玄驹胶囊对于ED的总有效率亦优于PDE5抑制剂(图5)。

图5 治疗总有效率的荟萃分析固定效应模型

3.药物不良反应发生率(%)：总体异质性检验Heterogeneity：Chi2=6.36，df=6(P=0.38)；I2=6%。即纳入荟萃分析的7篇[7-10，14-15，18]文献具有高度同质性，故选用固定效应模型：整体RR=0.76，95%CI(0.49，1.19)，效应值检验Z=1.20(P=0.23)，合并区间整体包含无效线，即复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂的不良反应发生率与单独用药相比差异无统计学意义。联合用药对比单用PDE5抑制剂亚组：RR=0.87，95%CI(0.51，1.47)，Z=0.53(P=0.60)；而单用复方玄驹胶囊对比PDE5抑制剂的亚组：RR=0.57，95%CI(0.25，1.31)，Z=1.32(P=0.19)，即差异亦无统计学意义(图6)。

图6 药物不良反应发生率的荟萃分析固定效应模型

4.IIFE-5量表评分：经整体异质性检验Heterogeneity：Tau2=10.29，Chi2=214.86，df=10(P<0.01)；I2=95%。即纳入荟萃分析的11篇[7-12，14-18]文献具有高度异质性，故选用随机效应模型：整体WMD=2.70，95%CI(0.74，4.65)，效应值检验Z=2.70(P=0.007)，合并区间整体位于无效线右侧，即复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂的提高IIEF-5评分效果优于单独用药。联合用药对比单用PDE5抑制剂亚组：WMD=3.49，95%CI(2.08，4.90)，Z=4.85(P<0.01)；联合用药对比单用复方玄驹胶囊亚组仅纳入一项研究WMD=2.00，95%CI(0.44，3.56)，Z=2.51(P=0.01)。同时，单用复方玄驹胶囊对比PDE5抑制剂亚组：WMD=0.15，95%CI(-8.58，8.87)，Z=0.03(P=0.97)，即差异无统计学意义(图7)。

图7 IIEF-5量表评分的荟萃分析随机效应模型

5.文献发表偏倚性分析：根据治疗总有效率所纳入的文献研究绘制倒漏斗图，可见代表各文献的散点基本均匀对称分布，提示本次荟萃分析发表偏倚性低(图8)。其余治疗指标由于所纳入研究对象数量少，因此未行发表偏倚性分析。

图8 治疗总有效率的倒漏斗图

6.敏感性分析：对于采用固定效应模型进行研究具有同质性的分组指标，通过转换固定效应模型为随机效应模型的方式进行敏感性分析，其分组指标结果并无显著变化，提示结果具有可靠的稳定性。对于采用随机效应模型分析且具有高度异质性的分组指标，如IIFE-5量表评分，则通过逐一剔除文献对比权重方式进行敏感性分析，结果显示剔除任一纳入该分组研究的文献对结果权重的变化均无显著影响，表明研究结果较稳定。

讨 论

随着生活水平和医疗条件的普遍改善，男性平均寿命明显延长，而逐渐增长的ED发病率正成为全球男性健康问题之一[2]。祖国医学称本病为 “不起”、“阴痿”、“筋痿”、“阳不举”、“阴器不用”等。目前市面上种类繁杂、功效不一的ED治疗药物，给临床医生的选择用药和患者的规律治疗增添了诸多困扰。相关文献报道，临床上应用复方玄驹胶囊或联合PDE5抑制剂可增加疗效并且安全性好[7-18]。复方玄驹胶囊是以玄驹为“君药”，辅以淫羊藿、蛇床子以及枸杞子等“佐药”，具有温肾、壮阳、益精之功效[19]。清代所著《本草纲目拾遗》中记载：“山蚂蚁子，近行伍中营医以此合壮药，颇效，益气力，泽颜色”。玄驹又称药用拟黑多刺蚁，味咸，性平，入肝肾，富含有19种酶和辅酶、生长激素以及人体必需的8种氨基酸，被誉为“微型动物营养宝库”，不但能够增加曲细精管内间质细胞和精母细胞内DNA和RNA含量，还可促进细胞分裂改善睾酮分泌来达到增强性功能的作用[20-21]。淫羊藿，味辛甘，性温，走肝肾二经，为补命门、益精气、强筋骨、补肾壮阳之要药，在临床中常用于治疗男子阳痿不举、滑精早泄等症。有研究发现，淫羊藿可提高家兔阴茎海绵体组织中PDE5酶底物的cGMP浓度并具有浓度依赖性，表明淫羊藿苷影响阴茎勃起的作用机制与调节阴茎海绵体平滑肌松弛功能有关[22]。由于淫羊藿具有雄激素样作用，并且具有丰富含量的微量元素，能够促进大鼠睾丸间质细胞分泌睾酮，还可通过下丘脑—垂体—性腺轴调节分泌促性腺激素，特别是淫羊藿苷可下调性腺激素受体基因的表达来改善肾阳虚证型大鼠的睾酮分泌[23]。蛇床子性温，味辛苦，小毒，不但有温肾壮阳等功效，还具有雄激素样、促性腺激素样的作用，从而增加去势大鼠体内雄激素和促性腺激素含量[24-25]。枸杞子味甘性平，入肝肾经。《本草求真》记载枸杞祛风明目，强筋健骨，补精壮阳，是为滋阴助阳，益精补血之良药。

复方玄驹胶囊在治疗男性性功能障碍中应用广泛，对于肾阳虚患者可以起到明显的疗效，然而并不是所有患者都可适用，尤其阴虚火旺者需慎用，因此要在辨病、辨证的基础上治疗[19，26]。本项荟萃分析研究发现，复方玄驹胶囊联合PDE5抑制剂在提高ED患者疗效的显效率以及IIEF-5评分方面，较单用PDE5抑制剂有明显优势，无论是单独用药复方玄驹胶囊还是联合PDE5抑制剂都可明显提高ED患者治疗的总有效率。此外，在治疗过程中均未发生严重的不良反应，且二者不良反应发生率的差异并无统计学意义，提示患者对于药物的耐受性良好。

本次荟萃分析存在以下局限性：(1)纳入进行合并分析的12篇原始文献中有10篇的总样本量不足100例，既不符合前瞻性随机对照的要求，又可能影响结果的稳定性；(2)12篇文献中有6篇未具体说明分组方式，特别是均未提及盲法，可能存在选择偏倚和发表偏倚；(3)针对患者的疗效评分量表种类繁杂，从而导致无法提取数据而未被纳入研究，可能会影响结果的准确性。因此在今后的研究实验方法学设计时，还需开展更多的具有前瞻性的大样本、多中心、高质量的双盲RCT研究，来提高研究质量以及证据强度，以达到进一步明确复方玄驹胶囊治疗男性ED的疗效以及安全性。

综上所述，本Meta分析结果表明，复方玄驹胶囊或联合PED5抑制剂可有效增强临床效果，特别是能够显著改善ED患者的IIEF-5评分且安全性好。本次纳入的研究存在质量偏低、样本量较少等局限性，后续还有待更多大样本、多中心、高质量的双盲RCT的前瞻性研究来进一步验证。