穴位贴敷联合常规西药治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察及对肺功能、气道重塑的影响

卢军仪,赵丹,孙义田,李亚

(河北省沧州中西医结合医院,沧州 061000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常见的呼吸系统疾病,发病率和病死率高。调查[1]指出,我国目前约有1亿COPD患者,20岁及以上成年人中该病的患病率约为 8.6%,40岁及以上人群中高达13.7%,构成重大疾病负担。另有资料[2]显示,COPD死亡人数是哮喘的8倍,且其患病率仍在增加,COPD的防治形势十分严峻。COPD急性加重期(acute exacerbation of COPD, AECOPD)的常规西药治疗方法包括吸氧、支气管扩张、纠正酸碱平衡等,但是治疗方案有待改进,疗效也有待提升[3-4]。根据中医学理论,可将COPD归属于“肺胀”“喘病”范畴,多因久病肺虚、痰浊内蕴、外感淫邪发病,郁而化热、灼伤肺津、炼液成痰,痰热互结,可壅阻肺络,因此多见痰热郁肺证,应清肺化痰、肃肺止咳[5]。基于此,河北省沧州中西医结合医院自拟清热化痰穴位贴敷组方,治疗AECOPD(痰热郁肺证)效果确切。然而此类患者肺功能受损严重,且由于气道炎症可导致组织异常增生诱发气道重塑,也是临床治疗的难点[6]。为探讨穴位贴敷是否可改善 AECOPD(痰热郁肺证)患者的肺功能及抑制其气道重塑,本研究采用穴位贴敷联合常规西药治疗42例AECOPD(痰热郁肺证)患者,并与常规西药治疗42例相比较,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取河北省沧州中西医结合医院2019年10月至2020年6月收治的84例AECOPD(痰热郁肺证)患者,采用随机数字表法分为对照组和试验组,每组42例。对照组中男 30例,女 12例;年龄 48～76岁,平均(63±8)岁;慢阻肺病程 6个月至 12年,平均(4.25±0.73)年;本次急性加重发作至入院时间 1～4 d,平均(2.45±0.36)d;急性加重发作频率为 1～4次/年,平均(2.05±0.38)次/年。试验组中男 28例,女 14例;年龄45～78岁,平均(64±9)岁;慢阻肺病程6个月至12年,平均(4.31±0.75)年;本次急性加重发作至入院时间 1～4 d,平均(2.47±0.38)d;急性加重发作频率1～4次/年,平均(2.12±0.40)次/年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准

①符合西医诊断标准[7];②符合《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》[8]中“肺胀”“喘病”的诊断标准,且辨证为痰热郁肺证,主症为咳逆喘息气粗、咯痰黄或白、痰黏稠、胸满、身热烦躁,次症为口渴欲饮、溲黄便干、舌质暗红、苔黄腻、脉滑数,同时符合主症中的3项和次症中的2项;③可配合完成肺功能检查;④签署本研究知情同意书。

1.3 排除标准

①伴有其他类型肺部疾病者,如肺结核、肺癌等;②存在其他类型可能影响本研究指标的疾病者,如肝硬化等;③脏器功能不全者,如肾衰竭等;④合并其他类型疾病者,如心脑血管病等;⑤有药物滥用史、吸毒史等者。

2 治疗方法

2.1 对照组

采用常规治疗。①鼻导管吸氧,氧流量设置为1～2 L/min,每日 8 h;②哌拉西林舒巴坦钠 2.5 g溶于250 mL 0.9%氯化钠(NaCl)溶液静脉滴注,每日 1次,若皮试阳性改为乳酸左氧氟沙星 0.3 g溶于 250 mL 0.9% NaCl溶液静脉滴注,每日2次;③吸入用布地奈德混悬液1 mg＋吸入用异丙托溴铵500 μg溶于4 mL 0.9% NaCl溶液中雾化吸入,每日2次。共治疗10 d。

2.2 试验组

在对照组治疗基础上采用穴位贴敷组方治疗,组方为苇茎 20 g,黄芩、大黄、知母、瓜蒌、桑白皮、鱼腥草各15 g,甘草9 g,冰片 6 g。研成粉末,混匀,过200目筛,每次取3～5 g药粉,用蜂蜜调和后备用。取天突、膻中、定喘、双侧肺俞,均匀贴敷,每日1次。共治疗10 d。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 两组治疗前后中医证候积分[9]

主症为咳逆喘息气粗、咯痰黄或白、痰黏稠、胸满、身热烦躁共5项,每项无症状和轻、中、重度症状分别用0、2、4、6分表示;次症为口渴欲饮、溲黄便干、舌质暗红、苔黄腻、脉滑数共5项,每项无症状和轻、中、重度症状分别用0、1、2、3分表示;主症各项评分之和计为主症评分,次症同理,主症、次症评分之和计为总分。

3.1.2 两组治疗前后肺功能指标

采用日本美能 AS-507型肺功能检测仪检测治疗前后1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC),计算FEV1/FVC。

3.1.3 两组治疗前后气道重塑指标

治疗前后抽取空腹状态下的外周静脉血 5 mL,按照3 500 r/min离心10 min(离心半径8 cm)获得的血清样本,采用日本日历7600型全自动生化分析仪及配套酶联免疫法检测试剂盒测定基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2, MMP-2)、MMP-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)水平。

3.1.4 不良反应

常规西药治疗常见不良反应有乏力、头晕等;穴位贴敷组方常见不良反应有皮疹、皮肤红肿等。

3.2 疗效标准

显效:咳嗽、咯痰、胸闷、喘息症状显著改善,中医证候积分总分下降≥70%。

有效:咳嗽、咯痰、胸闷、喘息症状减轻,中医证候积分总分下降≥30%且＜70%。

无效:咳嗽、咯痰、胸闷、喘息症状未减轻甚或加重,中医证候积分总分下降＜30%或增长。

显效率与有效率之和为总有效率。

3.3 统计学方法

采用SPSS24.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差表示,组间和组内比较采用成组t和配对t检验;计数资料采用率描述,组间比较采用卡方检验;等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组治疗前后中医证候积分比较

治疗前,两组主症、次症评分和总分比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,上述评分和总分均低于治疗前,试验组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

表1 两组治疗前后中医证候积分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 主症评分 次症评分 总分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 42 27.45±4.10 9.14±1.681) 10.19±2.07 5.38±1.081) 37.64±7.12 14.52±2.861)对照组 42 26.86±4.32 12.57±2.041) 10.33±2.11 7.10±1.521) 37.19±7.25 19.67±3.731)t值 - 0.642 8.411 0.307 5.978 0.287 7.101 P值 - 0.523 0.000 0.760 0.000 0.775 0.000

3.4.2 两组治疗前后肺功能比较

治疗前,两组FEV1、FVC和FEV1/FVC比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,上述肺功能指标均高于治疗前,试验组高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后肺功能比较 (±s)

表2 两组治疗前后肺功能比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 42 0.81±0.13 1.45±0.201) 1.41±0.21 1.87±0.201) 0.57±0.10 0.78±0.121)对照组 42 0.83±0.14 1.10±0.171) 1.43±0.22 1.60±0.231) 0.58±0.11 0.69±0.121)t值 - 0.678 8.641 0.426 5.741 0.436 3.437 P值 - 0.499 0.000 0.671 0.000 0.664 0.001

3.4.3 两组治疗前后气道重塑指标比较

治疗前,两组血清MMP-2、MMP-9、TIMP-2和TGF-β1水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后,上述气道重塑指标均低于治疗前,试验组低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后气道重塑指标比较 (±s, ng/L)

表3 两组治疗前后气道重塑指标比较 (±s, ng/L)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05

组别 例数 MMP-2 MMP-9治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 42 7.82±0.95 3.89±0.451) 6.55±0.84 3.67±0.581)对照组 42 7.88±0.91 5.43±0.721) 6.73±0.89 4.08±0.601)t值 - 0.296 11.755 0.953 3.184 P值 - 0.768 0.000 0.343 0.002组别 例数 TIMP-2 TGF-β1治疗前 治疗后 治疗前 治疗后试验组 42 2.67±0.45 1.33±0.311) 864.03±69.25 642.58±63.051)对照组 42 2.71±0.47 1.54±0.341) 853.28±72.06 683.04±70.011)t值 - 0.398 2.958 0.697 2.783 P值 - 0.691 0.004 0.488 0.007

3.4.4 两组临床疗效比较

两组临床疗效及总有效率比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表4。

表4 两组临床疗效比较 [例(%)]

3.5 两组不良反应比较

试验组有乏力、头晕各1例，皮肤红肿2例;对照组有1例乏力。试验组和对照组不良反应发生率分别为 9.5%(4/42)、2.4%(1/42),两组比较差异无统计学意义(校正χ2＝0.851,P＝0.356)。

4 讨论

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生原因可分为内因和外因2大类,前者包括遗传因素、肺发育不良、高气道反应性等,后者包括吸烟、粉尘、空气污染、营养不良、居住环境差等,可由于受凉、感染、理化与环境等因素诱发急性加重发作,危害极大[10-11]。常规西药治疗方案对AECOPD患者的效果并不理想,可能由于该方案治标不治本、需要控制用药剂量保证患者的安全性等,因此对此类患者的治疗方案亟待改进。

中医学无慢性阻塞性肺疾病(AECOPD)病名,但根据其病因和表现,可归属于“肺胀”“喘病”等范畴,关于此类病症的中医典籍记载可追溯至《黄帝内经》。《灵枢·胀论》有“肺胀者,虚满而喘咳”,可知肺胀多因气滞出现中气亏损、胀满、喘促、咳嗽等表现;《灵枢·经脉》有“肺手太阴之脉……是动则病肺胀满,膨膨而喘咳”,与上述描述相印证;《诸病源候论·咳喘短气候》有“肺虚为微寒所伤则咳嗽,嗽则气还于肺间则肺胀……肺本虚,气为不足,复为邪所乘……”表明肺胀的发病机理为微寒伤肺、胀满咳喘,加之淫邪之毒乘虚而入,壅阻肺络,可造成咳逆短气之症。现代中医学家将本病的病因归于内伤久咳、肺脏气虚、痰瘀潴留、复感风寒等,痰、饮、湿、浊停积,郁热化火,灼伤津液,加之久病气虚,不能布津,脾肾亏虚,无以传输、蒸化,痰浊潴留益甚,痰热内闭,内扰不停,伤于肺胀,耗灼营阴,阴虚火旺,肝火上扰,气逆痰升,喘促咳嗽之症更甚[12]。有报道[13]认为,AECOPD(痰热郁肺证)属本虚标实,本虚为久病肺虚、复感淫邪,标实乃痰热瘀错杂致病、痰浊潴留,因此应采用化痰清热、祛瘀润肺、止咳定喘等治法。

本研究表明穴位贴敷联合常规西药治疗AECOPD(痰热郁肺证)相较于单纯常规西药治疗不仅可显著减轻症状、增强疗效,还有助于改善其肺功能。穴位贴敷法是一种中医特色疗法,既可发散药效,又可刺激穴位,在多种疾病临床治疗中均取得了确切效果。有研究[14]指出,穴位贴敷可减少药物毒副作用,避免肝脏首过效应,保持血药浓度稳定,产生药物和穴位双重刺激,从而能够促进病情康复。方中以黄芩、大黄、知母为君药,黄芩泻肺火、清肺热,大黄苦寒、泻热通腑、祛瘀通经,知母清热泻火、生津润肺、润燥祛痰,三者合用,主清肺热,兼具引药下行、通经祛瘀、生津润肺之效;以瓜蒌、桑白皮、苇茎、鱼腥草共为臣药,瓜蒌清热化痰、润燥通肠,瓜蒌配伍大黄可润肠通便、引邪下行,瓜蒌配伍知母、黄芩可增清热化痰之效,桑白皮主入肺经、泻肺平喘,苇茎清热凉血,鱼腥草清热解毒,相互为用,共增清肺泻热、化痰止咳、生津润燥之效;以冰片为佐药,芳香走窜、导药入经、发散药性;以甘草为使药,调和药性,兼具健脾益气、养阴生津、止咳养肺之效。诸药合用,共奏清肺、化痰、泻腑之效,标本兼顾,清而不寒、补而不滞、润而不燥,组方巧妙。天突穴属任脉,为气机出入的通道,以中药组方贴敷可宽胸理气、降痰宣肺、通利气道;膻中乃气之会,中药贴敷可达豁痰利窍、调理中气、降逆平喘之效;肺俞与定喘穴主治肺热、呼吸、气喘之症,可清热润肺、平喘理气。现代药理研究显示,黄芩中的有效成分汉黄芩素有助于保护小鼠肺组织,减轻肺损伤[15];知母中的多种皂苷类成分均有助于保护肺组织结构和功能[16];大黄不仅能够治疗新生大鼠支气管肺发育不良,促进肺成熟,还可减轻肺组织炎症反应[17-18]。故而穴位贴敷对AECOPD(痰热郁肺证)效果确切、作用肯定。

本研究还发现,穴位贴敷联合常规西药治疗AECOPD(痰热郁肺证)可抑制气道重塑,其作用优于单纯常规西药治疗。气道重塑是COPD患者常见的病理改变,在疾病发生和发展过程中,MMPs/TIMPs平衡失调,血清 MMP-2、MMP-9、TIMP-2和 TGF-β1水平升高,导致细胞外基质合成增多,而降解减少,使得大量细胞外基质在支气管管壁沉积,引起气道重塑和高反应性,与此同时,MMP-2和MMP-9高表达还可诱导细支气管壁炎症浸润[19];TIMP-2则是MMP-2特异性的抑制剂,可抑制其生物学活性,但是在COPD发展过程中MMP-2升高可导致TIMP-2代偿性升高,同时又可引起胶原蛋白及弹性蛋白在支气管管壁堆积,也是引起呼吸道黏膜增生、气道重塑的重要原因;TGF-β1升高可促进肺成纤维细胞增生,增加小气道细胞外基质沉积,使得小气道增厚,诱发气道重塑[20]。而如何抑制COPD患者的气道重塑一直是临床关注的重点问题。现代药理研究指出,黄芩中的黄芩苷和汉黄芩素均可抑制气道重塑,前者还可扩张支气管、抑制气道痉挛,后者还可诱导肺组织中浸润的炎性细胞凋亡和气道平滑肌细胞迁移[21-22];大黄素也被证实可抑制小鼠气道重塑[23];鱼腥草中的有效成分对哮喘小鼠气道重塑也有抑制作用[24]。基于此,可知穴位贴敷有抑制 AECOPD(痰热郁肺证)患者气道重塑的功效。本研究还显示两组安全性相当,表明穴位贴敷安全可靠。

综上,穴位贴敷联合常规西药治疗 AECOPD(痰热郁肺证)患者有助于减轻症状,增强疗效,还可改善肺功能、抑制气道重塑,安全性与单纯常规西药治疗相当,值得借鉴。然而穴位贴敷抑制患者气道重塑的具体作用机制尚未完全清楚,后期应深入探讨,以期为该疗法在临床中的应用提供有利证据。