小青龙汤治疗毛细支气管炎的Meta分析

张秀英，王雪峰，刘清，徐文涛，杨梦菲，王蕾

毛细支气管炎是2岁以内儿童常见的下呼吸道炎症性疾病，6个月内婴儿多见，是感染性炎性反应和变态反应共同参与的临床综合征。毛细支气管炎是婴幼儿特别是小婴儿住院的主要原因之一[1-3]。毛细支气管炎是由呼吸道合胞病毒、3型副流感病毒、腺病毒、流行性感冒病毒、呼肠病毒及鼻病毒感染引起的婴幼儿较常见的以细支气管受累为主的下呼吸道急性感染[4]。主要表现为持续性干咳和发作性呼吸困难，呼吸急促、喘息，病情严重的患儿可发生呼吸衰竭、心力衰竭，甚至死亡[5]。

小青龙汤出自张仲景《伤寒杂病论》，方由麻黄、桂枝、芍药、细辛、干姜、炙甘草、半夏、五味子八味药组成，配伍精当，用之得当，每获良效。主治外寒里饮证。恶寒发热，头身疼痛，无汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干呕，或痰饮喘咳，不得平卧，或身体疼重，头面四肢浮肿，舌苔白滑，脉浮。对慢性阻塞性肺气肿、支气管哮喘、急性支气管炎、肺炎等疾病疗效确切[6]。本研究对小青龙汤治疗毛细支气管炎的疗效进行Meta分析，旨在对小青龙汤的临床疗效进行客观评价，为临床患儿的诊治提供证据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究对象：患者符合《诸福棠实用儿科学》毛细支气管炎的诊断标准，性别、病程不限，年龄<2岁。(2)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论使用盲法以及分配隐藏与否。(3)干预措施：试验组采用小青龙汤联合常规西医治疗，对照组采用常规西医治疗，组间均衡性较好，有可比性。(4)结局指标：总有效率、退热时间、咳嗽消失时间、喘息消失时间、啰音消失时间、哮鸣音消失时间、心率恢复正常时间。

1.2 排除标准 (1)数据重复或不全的研究；(2)无明确的诊断标准与疗效标准的研究。

1.3 检索策略 系统检索CNKI、Wangfang Date、VIP、CBM、Pubmed、Embase、Registry Platform、CENTRAL数据库，检索时间为2006年1月至2020年12月。检索式为“小青龙汤”AND“毛细支气管炎”。

1.4 文献筛选、资料提取以及质量评价 由2名研究人员独立进行文献筛选、资料提取以及质量评价，后交叉核对，若有分歧，请第三位研究人员讨论决定。

通过阅读文献题目与摘要进行初筛；对符合纳入标准的文献进行全文阅读以决定最终纳入文献。提取的资料包括：(1)纳入研究的基本信息：作者、研究题目、发表年份等；(2)研究对象的基线特征：样本量、年龄等；(3)干预措施；(4)Meta分析需要的结局指标；(5)偏倚风险评价的关键要素。

本研究文献质量由2名评价员按照Cochrane协作组制定的偏倚风险评估标准进行评价。

1.5 统计学方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)表示，计量资料采用均数差(MD)表示，效应量采用95%CI表示。采用CochraneI2检验进行异质性分析，纳入结果异质性较小(I2≤50%，P≥0.1)时采用固定效应模型分析；纳入结果异质性较大(I2>50%，P<0.1)时，分析其异质性来源，为统计学异质性、临床异质性或方法学异质性，若为统计学异质性则采用随机效应模型分析；若为临床异质性或方法学异质性则进行亚组分析其具体原因。对于不能合并的资料，用定性描述。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索流程及结计算机检索结果 初步获得相关文献85篇，经筛选，最终纳入15个RCT，共1 270例患儿。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入RCT的基本特征 纳入15个RCT，共1 270例患儿，纳入的RCT基线情况均一致，干预措施分别为小青龙汤和常规西医治疗。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 共纳入15项研究，所有研究均提及了随机分配，其中5项采用随机数字表法进行随机分组，属于低风险；1项研究按照入院顺序进行随机分组，1项研究按照就诊日期进行随机分组，两者均属于高风险；其余研究均只提及随机二字，故为不清楚。研究中均未提及分配隐藏及盲法。

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率 共纳入15个研究，共1 270例患者。其中试验组638例，对照组632例。经异质性检验分析(I2=31%，P=0.12)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示[RR=1.21，95%CI(1.16，1.27)，P<0.000 01]，提示相比于西医治疗，小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎总有效率更高。见图2。

图2 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎总有效率的Meta分析

2.4.2 热退时间 共纳入3个研究，共282例患者。其中试验组141例，对照组141例。经异质性检验分析(I2=81%，P=0.006)，I2>50%，进行亚组分析确定其异质性来源，分为疗程3 d和疗程7 d两个亚组，选用MD进行合并计算。Meta分析结果显示，疗程7 d亚组的异质性检验分析结果为(I2=0%，P=0.43)，组间I2=89.7%，提示异质性来源为疗程时长。分析结果显示两组差异有统计学意义[MD=-0.78，95%CI(-0.99，-0.57)，P<0.000 1]，提示相比于西医治疗，小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎能显著缩短退热时间。见图3。

图3 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎退热时间的亚组分析

2.4.3 咳嗽消失时间 共纳入8个研究，共714例患者。其中试验组354例，对照组360例。经异质性检验分析(I2=82%，P<0.000 01)，I2>50%，可采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-1.66，95%CI(-2.15，-1.17)，P<0.000 01]。见图4。

图4 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎咳嗽消失时间的Meta分析

2.4.4 憋喘消失时间 共纳入9个研究，共790例患者。其中试验组398例，对照组392例。经异质性检验分析(I2=93%，P<0.000 01)，I2>50%，可采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-1.09，95%CI(-1.56，-0.61)，P<0.000 01]。见图5。

图5 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎喘憋消失时间的Meta分析

2.4.5 肺部啰音消失时间 共纳入6个研究，共552例患者。其中试验组277例，对照组275例。经异质性检验分析(I2=75%，P=0.001)，I2>50%，进行亚组分析确定其异质性来源，分为疗程7 d和疗程其他两个亚组，选用MD进行合并计算。Meta分析结果显示，疗程7 d亚组的异质性检验分析结果为(I2=0%，P=0.53)，疗程其他亚组的异质性检验分析结果为(I2=0%，P=0.41)，组间I2=94.1%，提示异质性来源为疗程时长。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义[MD=-1.35，95%CI(-1.60，-1.10)，P<0.000 01]，提示相比于西医治疗，小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎能显著缩短肺部啰音消失时间。见图6。

图6 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎肺部啰音消失时间的亚组分析

2.4.6 哮鸣音消失时间 共纳入7个研究，共592例患者。其中试验组302例，对照组290例。经异质性检验分析(I2=73%，P=0.001)，I2>50%，进行亚组分析确定其异质性来源，分为疗程单一和疗程不一或不明两个亚组，选用MD进行合并计算。Meta分析结果显示，疗程单一亚组的异质性检验分析结果为(I2=51%，P=0.09)，疗程不一或不明亚组的异质性检验分析结果为(I2=0%，P=1.00)，而组间I2=73%，提示异质性来源为干预疗程。分析结果显示，两组差异无统计学意义[MD=-1.30，95%CI(-1.43，-1.16)，P<0.000 01]，提示相比于西医治疗，小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎能显著缩短哮鸣音消失时间。见图7。

图7 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎哮鸣音消失时间的亚组分析

2.5 发表偏倚 分别以纳入文献的RR值为横坐标，以SE[log(RR)]为纵坐标，小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎的疗效进行漏斗图分析，发现其显示不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果的试验可能未发表。见图8。

图8 小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎RCT文献倒漏斗图

3 讨论

小儿毛细支气管炎是一种婴幼儿较常见的下呼吸道感染，多见于1～6个月的小婴儿，以喘憋、气促、三凹征为主要临床特点。近年来，毛细支气管炎的发病率在逐年增高；小儿为稚阴稚阳之体，不仅容易感邪发病，且病情传变迅速，故而早期对毛细支气管炎患儿进行及时有效的治疗具有重要的意义。

小青龙汤，为解表剂，主要成分为麻黄、芍药、细辛、炙甘草、干姜、桂枝、五味子、半夏。具有辛温解表，解表散寒，温肺化饮之功效。主治外寒里饮证。恶寒发热，头身疼痛，无汗，喘咳，痰涎清稀而量多，胸痞，或干呕，或痰饮喘咳，不得平卧，或身体疼重，头面四肢浮肿，舌苔白滑，脉浮。小青龙汤是治疗毛细支气管炎的代表方。近年来，诸多临床研究结果也表示小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎时能够提高有效率、改善临床症状、缩短病程。

通过对15篇RCT研究1 270例病例的分析，对小青龙汤在治疗小儿毛细支气管炎的综合疗效评价，初步确认其在临床上治疗小儿病毒性肺炎安全、有效。但本次所纳入文献数量较少，Jadad评分均为1～3分，纳入文献质量较低，仅5篇研究采用随机数字表法进行随机分组，其余研究均只提及“随机”二字，随机化质量不易确定。仅1篇研究提及随访、失访的相关内容，纳入的15篇研究均未提及分配隐藏及盲法，本研究纳入文献的研究方法不够严谨。纳入研究均为小样本随机对照试验；未采用双盲法，使结论的论证强度受到影响。表明小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎临床方法有待提高，应进行设计严谨的多中心随机双盲对照试验，进一步证实小青龙汤治疗小儿毛细支气管炎的疗效。